酶法制備阿莫西林的工藝優化研究

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        摘 要：阿莫西林在臨床上是一種十分常見的抗菌類藥物，當前在制備方法上也有了非常顯著的進步，一般在制備阿莫西林的過程中主要采用兩種方法，一種是酶法，一種是化學法，相比較而言，酶法應用的深度和廣度都是不如化學法的，但是酶法的工藝優勢卻十分的明顯，所以，我們也可以基本斷定酶法是阿莫西林制備的一個重要的發展方向。本文主要分析了酶法制備阿莫西林的工藝優化，以供參考和借鑒。

　　關鍵詞：酶法;制備工藝;優化方案;阿莫西林

　　阿莫西林在抗生素類藥物中扮演著十分重要的角色，當前，阿莫西林的市場需求在不斷的加大，在這樣的情況下，必須要不斷的完善阿莫西林制備的工藝和水平，只有這樣，才能更好的保證阿莫西林的質量。當前化學法在應用中具有較強的廣泛性，這種方法成熟度雖然已經很高，但是它依然存在著諸多方面的不足，其生產的周期比較喜歡哪個，生產效率也不是很高，生產過程中所需要的成本相對也多，此外還會產生很多對人體產生傷害的物質，所以在制造中如果可以使用其他方法，盡量不要采用這種方式，當前，越來越多的人都比較贊同使用酶法來制備阿莫西林，這主要是由于采用這種方法只需要在原材料當中加入適量的催化劑就能夠達到制備的目的，生產中周期較短，同時使用的試劑也五毒無害，生產中安全性和穩定性更高，因此也應該受到人們的關注和重視。

　　一、試驗部分

　　1.1 試驗材料與儀器設備

　　所選用的試驗材料為青霉素G酰化酶、對羥基苯甘氨酸甲酯、6-APA以及其他一些必備的原料。所選用的儀器設備包括酶反應器、高效液相分析儀、生物顯微鏡、循環冷凍機、電熱真空干燥箱以及PH計等多種儀器設備。其中所有的試劑均符合藥典相關要求，所有的儀器設備均為化學試驗的標準儀器設備，且性能良好，可以用于本試驗的研究。

　　1.2 試驗方法

　　1.2.1 利用酶法制備阿莫西林

　　在試驗的過程中首先需要精確稱取適量的固態青霉素G酰化酶，此外還要使用清水做好其情節工作，之后要將其放入到酶反應器當中，將水分充分的去除。其次是要嚴格根據已經設計好的比例精確稱取適量的對羥基苯甘氨酸甲酯和6-APA，將二者采用合理的方式充分的混合搖勻，同時還要使用鹽水稀釋到規定的濃度，并將其定容。之后再將這一溶液倒入已經加入了G酰化酶的酶反應器當中。再次是將反應器打開，使其充分的攪拌，在攪拌當中，攪拌的速度必須要保證在400轉/分鐘，為了保證溶液自身的PH值可以滿足試驗的要求，我們可以采用3mol/L的氨水對其PH值進行適當的調整。在溫度控制方面可以采用循環冷凍機對溫度加以控制。第四是在對溶液中6-APA的轉化率進行測定的過程中要合理的使用高效液相色譜儀。剛開始反應的時候檢測的時間間隔可以設定為半小時，在反應的后期需要將時間間隔調整為10分鐘，如果發現其轉化率已經穩定在一個水平，就可以完成檢測工作。結束反應過程。第五是這個時候，酶反應器當中會有一定的成分殘留，在研究的過程中，我們可以充分的利用酶反應器底部的篩網將懸浮液和殘渣充分的分離，之后再將懸液倒入燒杯當中進行冷卻，等到混懸液的溫度達到5℃的時候就可以使用濃度為10%的鹽酸，直到其呈現出澄清的狀態就可以停止添加鹽酸。第六是將上述澄清的溶液倒放入到抽濾瓶當中進行有效的抽濾處理，之后還要將其放到燒杯當中靜置半個小時，在這一過程中應該滴入適量的氨水，直到溶液的PH值為5.1，養晶的時間大約為4個小時，之后還要進行清洗處理，處理后要在溫度為45℃的條件下進行干燥處理，最終得到成品的阿莫西林。

　　1.2.2 穩定性試驗

　　取出上述方法制取的阿莫西林適量，對其進行穩定性試驗，同時還要將相同生產日期的化學法制備出來的阿莫西林當成對照品，采用加速試驗的方法進行測定，首先要精確稱取上述樣品30g，同時還要將其分別放入到袋子中進行密封處理，之后要放在溫度為40℃濕度為75%±10%的恒溫箱當中對其進行全面的加速試驗，試驗的周期定位6個月。之后再采用要點方法對不同的指標變化狀況進行檢測和觀察。

　　二、結果與討論

　　2.1 合成工藝優化

　　2.1.1 固定化青霉素酰化酶投酶量。在HPGM：6-APA=2：1，溫度15℃，pH6.5條件下，投酶量分別為2.0、2.5、3.0、3.5KU/L，檢測6-APA轉化率，終點時取樣檢測阿莫西林合成收率。結果顯示投酶量在2.5KU/L以上，基本可以達到最大合成反應收率，進一步提高投酶量對合成反應收率沒有明顯影響(圖1)。

　　2.1.2 HPGM和6-APA投料比。在投酶量3.0KU/L，溫度15℃，pH6.5條件下，HPGM：6.APA分別為1.2、1.5、1.8、2.1，檢測6-APA轉化率，終點時取樣檢測阿莫西林合成收率。結果顯示HPGM：6-APA達1.5以上，可達到最大合成反應收率(圖2)。

　　2.1.3 反應溫度。在投酶量3.0KU/L，HPGM：6-APA=2.0：1，pH6.5條件下，溫度控制10、12、14、16、18、20℃，檢測6-APA轉化率，終點時取樣檢測阿莫西林合成收率。結果顯示溫度控制在12～160℃，可以達到相對較高的反應收率。

　　2.1.4 反應pH值。在投酶量3.0KU/L，HPGM：6.APA=2.0：1，溫度控制12℃條件下，pH控制在6.0、6.5、7.0、7.5、8.0，檢測6-APA轉化率，終點時取樣檢測阿莫西林合成收率。結果顯示pH控制在6.0～6.5，可以達到相對較高的反應收率。

　　綜合上述因素，在投酶量3.0KU/L，側鏈：6-APA=1.5：1，溫度12℃，pH6.5條件下反應2h，取樣檢測6-APA轉化率95.67%，阿莫西林生成率92.54%，最終阿莫西林成品摩爾收率84.3%。

　　之后為了進一步確定酶法工藝的可靠性，我們對其進行了為期6個月的加速試驗，試驗結果表明，酶法阿莫西林的穩定性較好，符合相關規定的要求。

　　三、結論

　　在阿莫西林制備中，采用酶法制備具有非常大的優勢，這種制備方法要比化學法效率更高，同時操作也更加簡單，安全性也更強，此外，晶體的大小對藥品自身的質量和穩定性也有著非常顯著的影響，大晶體要比小晶體的效果更好，療效也能得到保障。在化學法制備當中，晶體要更小一些，所以在阿莫西林制備的過程中，采用酶法要更有優勢，所以也值得在醫藥行業大力的推廣和普及。

　　除此之外，酶法在制備阿莫西林時不需要使用一些帶有毒性的試劑，工藝路線更為簡單，操作無危險，也不會給人體或環境造成危害，就從可持續發展的長遠角度來看，酶法也是一種有很大發展前景的工藝方法，需要我們進一步的對其工藝進行優化，以提高工藝水平。

　　參考文獻：

　　[1]陳順記.酶法阿莫西林工藝參數優化[J].科技資訊，2011(3).

　　[2]徐榮.殼聚糖微球固定化重組TEM-116型ESBL的研究[J].中國抗生素雜志，2011(1).

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