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透皮吸收促進(jìn)劑研究進(jìn)展
透皮吸收促進(jìn)劑研究進(jìn)展【1】
摘要：透皮吸收促進(jìn)劑是一類能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質(zhì)，是經(jīng)皮給藥制劑中不可或缺的重要因素。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，一些新型透皮吸收促進(jìn)劑具有較高促滲透作用，且刺激性小、不良反應(yīng)少、理化性質(zhì)穩(wěn)定。
本文整理了近年來國內(nèi)外有關(guān)透皮吸收促進(jìn)劑的研究成果，為合理選擇透皮吸收促進(jìn)劑提供參考。
關(guān)鍵詞：透皮吸收促進(jìn)劑;經(jīng)皮給藥系統(tǒng);綜述
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems，TDDS)是指藥物透過皮膚，經(jīng)毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到有效的血藥濃度而產(chǎn)生藥效的一類制劑。
TDDS能夠避免口服給藥的肝臟首過效應(yīng)及胃腸道失活，維持恒定的血藥濃度或生理效應(yīng)，延長作用時(shí)間;同時(shí)，TDDS還具有用藥方便、減小患者用藥痛苦、提高患者的依從性等優(yōu)點(diǎn)。
因此，TDDS的研究越來越受到業(yè)界重視，成為外用制劑研究的熱點(diǎn)。
但是，皮膚最外層的角質(zhì)層對于大多數(shù)外源性物質(zhì)包括藥物都會產(chǎn)生屏障作用，藥物透過皮膚的速率較慢或透過量達(dá)不到有效治療濃度，就不能發(fā)揮最佳的治療作用。
為解決這一難題，藥學(xué)研究者將透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers，PE)引進(jìn)到TDDS中，并廣泛應(yīng)用[1-2]。
PE是指能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質(zhì)。
理想的PE應(yīng)對皮膚無損傷或無刺激，無藥理活性和過敏性，且理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及其輔料有良好的相容性。
事實(shí)上，完全符合以上要求的PE幾乎不存在。
因此，開發(fā)新型具有更佳促滲透效果的PE成為TDDS的重要環(huán)節(jié)。
目前常見的有化學(xué)PE、天然PE和多元PE。
茲就PE的研究進(jìn)展綜述如下。
1 化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑
化學(xué)PE包括醇類、酰胺類、酯類、乙二醇醚類、脂肪酸類、吡咯烷酮類、亞砜類、表面活性劑類及萜類[3]。
其中，醇類如丙二醇，酯類如肉豆蔻酸異丙酯等常見于TDDS。
1.1 常用化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑
目前，已有多種以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等為PE的TDDS被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[3]。
1.1.1 乙醇 乙醇是在TDDS中應(yīng)用最廣泛的短鏈醇。
Charles M Heard等[4]研究了乙醇對甲滅酸的透皮促進(jìn)作用，在無限劑量下，將含5%、10%、25%濃度乙醇的甲滅酸制劑應(yīng)用于豬耳部皮膚，結(jié)果甲滅酸的透皮量對乙醇產(chǎn)生濃度依賴性，在乙醇濃度為5%～25%范圍內(nèi)，隨乙醇濃度的增加，甲滅酸的透皮量也增加，用甲滅酸的穩(wěn)態(tài)透皮量對乙醇濃度作圖，線性相關(guān)系數(shù)可以達(dá)到0.988。
1.1.2 丙二醇 丙二醇屬于二醇類化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑，在局部外用制劑及TDDS中廣泛應(yīng)用。
Bonnist EY等[5]利用光譜技術(shù)檢測丙二醇中的肉桂醛在體外透過豬的皮膚。
結(jié)果顯示，肉桂醛透皮量與丙二醇的透皮量有直接關(guān)系。
Watkinson RM等[6]研究了無限劑量下丙二醇對布洛芬透皮量的影響，在飽和的丙二醇水溶液中，隨著丙二醇體積分?jǐn)?shù)的增加，布洛芬的透皮量增加。
1.1.3 肉豆蔻酸異丙酯 肉豆蔻酸異丙酯屬于脂肪酸酯類PE，是在TDDS中應(yīng)用最多的脂肪酸酯類。
PE王氏等[7]研究了不同PE對良膚乳膏中丹皮酚、白鮮堿、�q酮和甘草次酸的體外透皮吸收及皮膚滯留量的影響。
結(jié)果表明，3%肉豆蔻酸異丙酯對良膚乳膏中有效成分的促透效果較其他PE好，對丹皮酚、白鮮堿、�q酮、甘草次酸的促透倍數(shù)依次為1.52、1.24、1.73、3.21倍(P<0.05)，并對甘草次酸的皮膚滯留量增加倍數(shù)為1.96倍(P<0.05)。
1.2 新型化學(xué)透皮吸收促進(jìn)劑
1.2.1 壬代環(huán)戊雙醚 沙氏等[8]合成了一種新型透皮吸收促進(jìn)劑――壬代環(huán)戊雙醚(2-正壬基-1，3-二氧戊環(huán))，并以丹參凝膠為模型藥物，以丹參酮ⅡA為定量有效成分，用1%、3%、4%、5%濃度的壬代環(huán)戊雙醚與4%氮酮對丹參凝膠的體外釋放量進(jìn)行比較，14 h后，其體外釋藥量分別為1.258%(空白組)、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%(氮酮組)。
表明不同濃度的壬代環(huán)戊雙醚對丹參凝膠中丹參酮ⅡA透皮吸收均有促進(jìn)作用，且隨著壬代環(huán)戊雙醚濃度的增加而增加，但4%濃度壬代環(huán)戊雙醚與5%濃度壬代環(huán)戊雙醚的透皮無明顯差異;4%濃度氮酮的透皮量略小于4%壬代環(huán)戊雙醚，但無明顯差異。
4 展望
近幾年，國內(nèi)外對TDDS的研究和應(yīng)用進(jìn)展較快，許多經(jīng)皮給藥產(chǎn)品已應(yīng)用于臨床，并取得了較好的效果。
單大部分經(jīng)皮吸收的藥物尚不具備足夠的透皮滲透性，所以，選擇合適的PE，提高藥物透皮速率和透皮量，對藥學(xué)工作者來說無疑是一個(gè)急需解決的難題。
化學(xué)PE有效濃度低，促滲作用強(qiáng)，但要求其具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)和較小的皮膚刺激性，且不能與主藥發(fā)生配伍禁忌;天然PE在處方中既有成藥的作用又有透皮吸收促進(jìn)作用，皮膚刺激性小，但應(yīng)用于制劑中時(shí)會影響一些制劑的外觀，且工藝較復(fù)雜。
此外，目前對PE的研究還存在諸多不足，如在對化學(xué)PE促透作用的研究中，較少涉及透皮速率及透皮量的研究，實(shí)際應(yīng)用中的機(jī)制也不是很明確;許多研究數(shù)據(jù)是在無限劑量的PE條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，有可能會高估PE的促滲能力。
因此，今后在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)確定PE在制劑中的用量;另外，PE的促滲機(jī)制及聯(lián)合應(yīng)用PE可能的協(xié)同作用需進(jìn)一步深入研究。
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透皮吸收促進(jìn)劑對消痛靈巴布劑中延胡索乙素經(jīng)皮吸收量【2】
【摘要】本文采用人體剩余量法研究消痛靈處方中的揮發(fā)油、冰片及氮酮對延胡索乙素經(jīng)人體膝部皮膚透皮吸收的影響。
結(jié)果表明:冰片和揮發(fā)油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的透皮量達(dá)50%以上。
【關(guān)鍵詞】巴布劑;延胡索乙素;透皮吸收
消痛靈巴布劑是對采用湖南省中醫(yī)藥研究院臨床經(jīng)驗(yàn)方消痛靈散進(jìn)行技術(shù)改造的外用中藥新制劑,由延胡索、大黃、冰片等藥物組成,功能活血化瘀、消腫止痛,對于由肝腎虧虛、脈絡(luò)瘀阻而致的骨性關(guān)節(jié)炎及有確切的療效。
我們對處方中藥物進(jìn)行合理的提取、分離,得到含揮發(fā)油、冰片、提取物的混合物,制備成使用方便的巴布膏劑。
本文采用人體剩余量法考察樣品中含有的冰片、揮發(fā)油以及不同濃度氮酮對巴布膏劑中延胡索乙素的透皮吸收的影響。
1儀器與材料
Agilent1100高效液相色皮色譜儀(美國HP公司),消痛靈混合物(提取物粉末、揮發(fā)油、冰片),延胡索乙素對照品(中國藥品生物制品檢定所),甲醇(色譜純),其余試劑均為分析純。
2 方法與結(jié)果
2.1樣品制備
按初步確定的條件制備空白基質(zhì)[1],均分成6份,三份分別制成不含冰片和揮發(fā)油、不含冰片、含所有藥物的巴布膏劑,另三份除加入所有消痛靈藥物外,分別加入1%、2%、3%的氮酮[2],研勻,涂布,干燥,加蓋聚乙烯薄膜,作為供試樣品。
2.2延胡索乙素含量測定方法
色譜條件:依利特ODS2色譜柱;流動相為甲醇-0.1%磷酸(55:45),用三乙胺調(diào)節(jié)至pH6.0;檢測波長:280nm;流速:1.0ml・min-1。
線性關(guān)系考察:配制延胡索乙素對照品溶液,進(jìn)樣,測定峰面積,外標(biāo)法定量。
本法的線性范圍為0.22～2.2μg(r=0.9998)。
供試品溶液制備:將膏劑剪切成約4cm2的小塊,加入80%甲醇提取3次,每次40ml,均回流0.5小時(shí),濾過,合并濾液,減壓濃縮至近干,精密加入濃氨試液-甲醇(1:20)混合溶液20ml,稱定重量,超聲使溶解,再稱定重量,用濃氨試液-甲醇(1:20)混合溶液補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過。
精密吸取續(xù)濾液10ml,蒸干,殘?jiān)蛹状既芙?轉(zhuǎn)移至2ml量瓶中,并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。
2.3透皮吸收試驗(yàn)[3]
將供試樣品剪切成6×8cm2的小塊,每一份各4塊,將膏劑貼于身體膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè),分別于4、8、16、24小時(shí)揭下,測定膏劑中延胡索乙素剩余量,計(jì)算延胡索乙素透皮量,結(jié)果見表1。
3結(jié)論
試驗(yàn)結(jié)果表明,冰片和揮發(fā)油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入氮酮則明顯促進(jìn)延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的透皮量達(dá)50%以上。
表1 透皮吸收促進(jìn)劑對延胡索乙素透皮量的影響
延胡索乙素透皮量(mg) 透皮時(shí)間(h)
4 8 16 24
透皮吸收促進(jìn)劑 1 無揮發(fā)油、冰片、氮酮 0.006 0.010 0.018 0.024
2 無揮發(fā)油、氮酮 0.006 0.016 0.025 0.038
3 無氮酮 0.009 0.022 0.025 0.046
4 1%氮酮 0.010 0.041 0.065 0.081
5 2%氮酮 0.011 0.052 0.076 0.102
6 3%氮酮 0.011 0.057 0.083 0.107
延胡索乙素含量※ 0.195mg
※指48cm2巴布劑中延胡索乙素的初始含量。
圖1 延胡索乙素透皮吸收曲線
4討論
4.1有效成分的透皮吸收是巴布劑質(zhì)量評價(jià)中的重要指標(biāo),但由于中藥復(fù)方制劑的成分復(fù)雜,指標(biāo)成分含量均較低;采用離體皮膚法對本品中延胡索乙素的透皮吸收進(jìn)行的預(yù)試驗(yàn)表明,接受液中沒有明顯的延胡索乙素對應(yīng)峰。
因有效擴(kuò)散面積為2.0cm2的樣品中,含延胡索乙素約為0.01mg,含量過低,難以進(jìn)行定時(shí)透皮吸收量的分析。
因此,本文采用人體剩余量法計(jì)算延胡索乙素的透皮吸收量。
4.2延胡索乙素剩余量結(jié)果表明,冰片和揮發(fā)油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮(占不含水基質(zhì)比例)可使延胡索乙素的透皮量達(dá)50%以上。
4.3中藥復(fù)方制劑中成分復(fù)雜,不同的有效成分透皮吸收趨勢不盡相同,采用單一成分的透皮吸收試驗(yàn)尚不能全面反映制劑的藥效,應(yīng)結(jié)合與功能主治相對應(yīng)的藥效學(xué)試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行研究。
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不同滲透促進(jìn)劑對雙氯芬酸鈉凝膠的透皮作用【3】
摘要：目的研究月桂氮酮、薄荷油、冰片、桉油和松節(jié)油等5種滲透促進(jìn)劑促雙氯芬酸鈉凝膠透皮的作用。
方法采用改良Franz擴(kuò)散池，用離體家兔皮膚為透皮屏障，紫外分光光度法測定累積透皮量。
結(jié)果5種滲透促進(jìn)劑均有促進(jìn)雙氯芬酸鈉凝膠經(jīng)皮滲透的作用，增滲倍數(shù)分別為 1.20，1.98，1.82，1.97和 3.63。
結(jié)論薄荷油、冰片、桉油、松節(jié)油透皮促滲作用好于月桂氮酮，松節(jié)油的促滲作用尤為顯著。
關(guān)鍵詞：雙氯芬酸鈉;滲透促進(jìn)劑;透皮吸收
雙氯芬酸鈉是一種新型的非甾體強(qiáng)效消炎鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于消炎、鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕等。
雙氯芬酸鈉口服吸收迅速，血漿半衰期短(1.25 h)，達(dá)峰時(shí)間快，但口服易引起胃腸紊亂、頭暈、頭痛及皮疹等不良反應(yīng)[1]。
經(jīng)皮給藥可以消除它對胃腸道的刺激，但吸收受角質(zhì)層屏障的限制，被動擴(kuò)散透皮速率較小，需要添加滲透促進(jìn)劑以促進(jìn)藥物的透皮釋藥[1]。
月桂氮酮(簡稱氮酮)作為滲透促進(jìn)劑的報(bào)道較多，薄荷油、冰片、桉油、松節(jié)油的促滲作用也均得到較廣泛的認(rèn)可[2-4]，我們用不同滲透促進(jìn)劑對雙氯芬酸鈉凝膠的透皮吸收效果進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。
1材料與儀器
1.1藥品和試劑
雙氯芬酸鈉(安陽九州藥業(yè)有限公司);月桂氮酮(天門科捷制藥);薄荷油(佛山中南藥化);冰片(廣州黃埔化工);桉油(佛山中南藥化);松節(jié)油(佛山中南藥化);卡波姆940(諾譽(yù)化工);乙醇、三乙醇胺、純化水等均符合藥用標(biāo)準(zhǔn);所用化學(xué)試劑均為分析純。
1.2儀器
pHS-3C型精密pH計(jì)、FA2004N型電子天平和UV757T型紫外可見光分光光度計(jì)(均系上海精密科學(xué)儀器有限公司);改良Franz擴(kuò)散池(自制，有效擴(kuò)散面積2.58 cm2，接受池容積12.5 mL)。
2方法與結(jié)果
2.1凝膠樣品制備
雙氯芬酸鈉10 g，卡波姆10 g，乙醇300 g，滲透促進(jìn)劑適量，三乙醇胺調(diào)pH至7，純化水加至1 000 g。
根據(jù)滲透促滲劑不同分別制備A~F 6個(gè)處方樣品。
A：不含滲透促進(jìn)劑;B：含2%氮酮;C：含5%薄荷油;D：含5%冰片;E：含5%桉油;F：含5%松節(jié)油。
2.2離體皮膚的制備
雄性白色家兔腹部皮膚去毛，剝離無肉眼可見傷痕的皮膚，去除皮下組織，用生理鹽水沖洗至無混濁，用生理鹽水紗布覆蓋，4 ℃保存，次日使用。
2.3透皮實(shí)驗(yàn)
家兔皮常溫解凍，固定于改良Franz擴(kuò)散池供給室與接受室之間，接受室加入12.5 mL生理鹽水作為接受液，供給室加入凝膠樣品1.0 g，擴(kuò)散池連接循環(huán)溫水(37±1)℃保溫，置于磁力攪拌器上攪拌，轉(zhuǎn)速為100 r/min。
固定時(shí)間取接受液測定雙氯芬酸鈉含量。
2.4雙氯芬酸鈉含量的測定
2.4.1標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取雙氯芬酸鈉對照品25 mg，置于100 mL容量瓶中，加生理鹽水溶解并稀釋至刻度，搖勻作為對照品儲備溶液。
精密移取2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 mL分別置于100 mL容量瓶中，加生理鹽水稀釋至刻度，搖勻，于275 nm波長處分別測定吸光度，以吸光度A為X軸，濃度C為Y軸進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 C=30.295 A +0.993 8，r=0.9997(n=5)，雙氯芬酸鈉在5.00 ～25.0μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
2.4.2測定方法 取接受液經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，于275 nm波長處分別測定吸光度，并代入回歸方程，計(jì)算雙氯芬酸鈉含量。
2.4.3干擾實(shí)驗(yàn)按 2.3項(xiàng)的方法，取 24 h的空白接收液，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，在240～340 nm波長范圍內(nèi)掃描，結(jié)果顯示275 nm波長處未見干擾。
2.4.4回收率實(shí)驗(yàn)取24 h的空白接收液3份，分別加入雙氯芬酸鈉對照品適量，配成濃度為15μg/mL的雙氯芬酸鈉溶液作為供試品溶液，按測定的雙氯芬酸鈉含量，計(jì)算平均回收率為99.02%，RSD為0.96%(n=3)。
2.5累積透皮量和經(jīng)皮滲透速率的測定
按 2.3項(xiàng)的方法，供給室加入不同處方凝膠樣品1.0 g，分別于1.0，2.0，4.0，8.0，12，24 h取出全部接受液，并換上新的同溫接受液。
接受液經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，測定吸光度，代入回歸方程，計(jì)算雙氯芬酸鈉濃度，其累積透皮量Q(μg/cm2)按以下公式計(jì)算，結(jié)果見圖1。
Q=∑VCi/2.58
式中：V為接受液體積(mL);Ci為不同時(shí)間點(diǎn)接受液中雙氯芬酸鈉的濃度(μg/mL);2.58為有效擴(kuò)散面積(cm2)。
以累積透皮量(Q)對時(shí)間(t/h)作曲線并進(jìn)行線性擬合，結(jié)果見圖1。
累積透皮量對時(shí)間作直線回歸，相關(guān)系數(shù)均在0.95以上，為零級擴(kuò)散，回歸方程的斜率即為經(jīng)皮滲透速率J [μg/(cm2・h-1)]，含滲透促進(jìn)劑組與無滲透促進(jìn)劑組經(jīng)皮滲透速率之比即為增滲倍數(shù)(ER)。
3討論
從天然產(chǎn)物中篩選有效的滲透促進(jìn)劑是當(dāng)前透皮研究的熱點(diǎn)之一。
薄荷油、冰片、桉油、松節(jié)油等所含萜類化合物均能促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散，破壞角質(zhì)層細(xì)胞間的脂質(zhì)屏障，提高組織的電阻率，打開角質(zhì)層的極性通道，增加藥物從基質(zhì)向角質(zhì)層的分配，具有較好的促滲作用[4]。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與未加滲透促進(jìn)劑的雙氯芬酸鈉凝膠比較，分別添加2 %氮酮、5 %薄荷油、5 %冰片、5 %桉油、5 %松節(jié)油的處方累積透皮量均有提高，后4者的增滲倍數(shù)均高于2 %氮酮，尤其是5 %松節(jié)油的增滲倍數(shù)達(dá)氮酮的3倍以上，促滲作用顯著。
薄荷油、冰片、桉油、松節(jié)油促滲作用較好，有望作為滲透促進(jìn)劑用于藥物制劑。
滲透促進(jìn)劑的促滲結(jié)果與處方基質(zhì)和實(shí)驗(yàn)方法有關(guān)。
文獻(xiàn)報(bào)道，不同的基質(zhì)凝膠中，氮酮對雙氯芬酸鈉通過動物皮膚或?yàn)V膜的促透作用不同[5]，本研究采用雙氯芬酸鈉以離子形式存在的卡波姆基質(zhì)，其添加與未添加使得氮酮凝膠24 h累積透過量之比值為1.30，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道的1.17較接近。
近期文獻(xiàn)報(bào)道，用滲透促進(jìn)劑對裸小鼠皮膚進(jìn)行預(yù)處理，氮酮的增滲較顯著，松節(jié)油的促透作用稍弱于氮酮[6]，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致，可能是實(shí)驗(yàn)方法不同或卡波姆凝膠基質(zhì)對各種滲透促進(jìn)劑的促滲影響不同所致，具體原因有待進(jìn)一步研究。
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