透皮吸收促進劑研究進展

　　透皮吸收促進劑研究進展【1】

　　摘要：透皮吸收促進劑是一類能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質，是經皮給藥制劑中不可或缺的重要因素。

　　近年來研究發現，一些新型透皮吸收促進劑具有較高促滲透作用，且刺激性小、不良反應少、理化性質穩定。

　　本文整理了近年來國內外有關透皮吸收促進劑的研究成果，為合理選擇透皮吸收促進劑提供參考。

　　關鍵詞：透皮吸收促進劑;經皮給藥系統;綜述

　　經皮給藥系統(transdermal drug delivery systems，TDDS)是指藥物透過皮膚，經毛細血管吸收后進入血液循環達到有效的血藥濃度而產生藥效的一類制劑。

　　TDDS能夠避免口服給藥的肝臟首過效應及胃腸道失活，維持恒定的血藥濃度或生理效應，延長作用時間;同時，TDDS還具有用藥方便、減小患者用藥痛苦、提高患者的依從性等優點。

　　因此，TDDS的研究越來越受到業界重視，成為外用制劑研究的熱點。

　　但是，皮膚最外層的角質層對于大多數外源性物質包括藥物都會產生屏障作用，藥物透過皮膚的速率較慢或透過量達不到有效治療濃度，就不能發揮最佳的治療作用。

　　為解決這一難題，藥學研究者將透皮吸收促進劑(penetration enhancers，PE)引進到TDDS中，并廣泛應用[1-2]。

　　PE是指能提高或增加藥物透皮速率或透皮量的物質。

　　理想的PE應對皮膚無損傷或無刺激，無藥理活性和過敏性，且理化性質穩定，與藥物及其輔料有良好的相容性。

　　事實上，完全符合以上要求的PE幾乎不存在。

　　因此，開發新型具有更佳促滲透效果的PE成為TDDS的重要環節。

　　目前常見的有化學PE、天然PE和多元PE。

　　茲就PE的研究進展綜述如下。

　　1 化學透皮吸收促進劑

　　化學PE包括醇類、酰胺類、酯類、乙二醇醚類、脂肪酸類、吡咯烷酮類、亞砜類、表面活性劑類及萜類[3]。

　　其中，醇類如丙二醇，酯類如肉豆蔻酸異丙酯等常見于TDDS。

　　1.1 常用化學透皮吸收促進劑

　　目前，已有多種以乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等為PE的TDDS被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[3]。

　　1.1.1 乙醇 乙醇是在TDDS中應用最廣泛的短鏈醇。

　　Charles M Heard等[4]研究了乙醇對甲滅酸的透皮促進作用，在無限劑量下，將含5%、10%、25%濃度乙醇的甲滅酸制劑應用于豬耳部皮膚，結果甲滅酸的透皮量對乙醇產生濃度依賴性，在乙醇濃度為5%～25%范圍內，隨乙醇濃度的增加，甲滅酸的透皮量也增加，用甲滅酸的穩態透皮量對乙醇濃度作圖，線性相關系數可以達到0.988。

　　1.1.2 丙二醇 丙二醇屬于二醇類化學透皮吸收促進劑，在局部外用制劑及TDDS中廣泛應用。

　　Bonnist EY等[5]利用光譜技術檢測丙二醇中的肉桂醛在體外透過豬的皮膚。

　　結果顯示，肉桂醛透皮量與丙二醇的透皮量有直接關系。

　　Watkinson RM等[6]研究了無限劑量下丙二醇對布洛芬透皮量的影響，在飽和的丙二醇水溶液中，隨著丙二醇體積分數的增加，布洛芬的透皮量增加。

　　1.1.3 肉豆蔻酸異丙酯 肉豆蔻酸異丙酯屬于脂肪酸酯類PE，是在TDDS中應用最多的脂肪酸酯類。

　　PE王氏等[7]研究了不同PE對良膚乳膏中丹皮酚、白鮮堿、�q酮和甘草次酸的體外透皮吸收及皮膚滯留量的影響。

　　結果表明，3%肉豆蔻酸異丙酯對良膚乳膏中有效成分的促透效果較其他PE好，對丹皮酚、白鮮堿、�q酮、甘草次酸的促透倍數依次為1.52、1.24、1.73、3.21倍(P<0.05)，并對甘草次酸的皮膚滯留量增加倍數為1.96倍(P<0.05)。

　　1.2 新型化學透皮吸收促進劑

　　1.2.1 壬代環戊雙醚 沙氏等[8]合成了一種新型透皮吸收促進劑――壬代環戊雙醚(2-正壬基-1，3-二氧戊環)，并以丹參凝膠為模型藥物，以丹參酮ⅡA為定量有效成分，用1%、3%、4%、5%濃度的壬代環戊雙醚與4%氮酮對丹參凝膠的體外釋放量進行比較，14 h后，其體外釋藥量分別為1.258%(空白組)、1.449%、1.991%、2.991%、3.117%、2.896%(氮酮組)。

　　表明不同濃度的壬代環戊雙醚對丹參凝膠中丹參酮ⅡA透皮吸收均有促進作用，且隨著壬代環戊雙醚濃度的增加而增加，但4%濃度壬代環戊雙醚與5%濃度壬代環戊雙醚的透皮無明顯差異;4%濃度氮酮的透皮量略小于4%壬代環戊雙醚，但無明顯差異。

　　4 展望

　　近幾年，國內外對TDDS的研究和應用進展較快，許多經皮給藥產品已應用于臨床，并取得了較好的效果。

　　單大部分經皮吸收的藥物尚不具備足夠的透皮滲透性，所以，選擇合適的PE，提高藥物透皮速率和透皮量，對藥學工作者來說無疑是一個急需解決的難題。

　　化學PE有效濃度低，促滲作用強，但要求其具有穩定的理化性質和較小的皮膚刺激性，且不能與主藥發生配伍禁忌;天然PE在處方中既有成藥的作用又有透皮吸收促進作用，皮膚刺激性小，但應用于制劑中時會影響一些制劑的外觀，且工藝較復雜。

　　此外，目前對PE的研究還存在諸多不足，如在對化學PE促透作用的研究中，較少涉及透皮速率及透皮量的研究，實際應用中的機制也不是很明確;許多研究數據是在無限劑量的PE條件下進行實驗，有可能會高估PE的促滲能力。

　　因此，今后在實驗設計中應確定PE在制劑中的用量;另外，PE的促滲機制及聯合應用PE可能的協同作用需進一步深入研究。

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　　透皮吸收促進劑對消痛靈巴布劑中延胡索乙素經皮吸收量【2】

　　【摘要】本文采用人體剩余量法研究消痛靈處方中的揮發油、冰片及氮酮對延胡索乙素經人體膝部皮膚透皮吸收的影響。

　　結果表明:冰片和揮發油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的透皮量達50%以上。

　　【關鍵詞】巴布劑;延胡索乙素;透皮吸收

　　消痛靈巴布劑是對采用湖南省中醫藥研究院臨床經驗方消痛靈散進行技術改造的外用中藥新制劑,由延胡索、大黃、冰片等藥物組成,功能活血化瘀、消腫止痛,對于由肝腎虧虛、脈絡瘀阻而致的骨性關節炎及有確切的療效。

　　我們對處方中藥物進行合理的提取、分離,得到含揮發油、冰片、提取物的混合物,制備成使用方便的巴布膏劑。

　　本文采用人體剩余量法考察樣品中含有的冰片、揮發油以及不同濃度氮酮對巴布膏劑中延胡索乙素的透皮吸收的影響。

　　1儀器與材料

　　Agilent1100高效液相色皮色譜儀(美國HP公司),消痛靈混合物(提取物粉末、揮發油、冰片),延胡索乙素對照品(中國藥品生物制品檢定所),甲醇(色譜純),其余試劑均為分析純。

　　2 方法與結果

　　2.1樣品制備

　　按初步確定的條件制備空白基質[1],均分成6份,三份分別制成不含冰片和揮發油、不含冰片、含所有藥物的巴布膏劑,另三份除加入所有消痛靈藥物外,分別加入1%、2%、3%的氮酮[2],研勻,涂布,干燥,加蓋聚乙烯薄膜,作為供試樣品。

　　2.2延胡索乙素含量測定方法

　　色譜條件:依利特ODS2色譜柱;流動相為甲醇-0.1%磷酸(55:45),用三乙胺調節至pH6.0;檢測波長:280nm;流速:1.0ml・min-1。

　　線性關系考察:配制延胡索乙素對照品溶液,進樣,測定峰面積,外標法定量。

　　本法的線性范圍為0.22～2.2μg(r=0.9998)。

　　供試品溶液制備:將膏劑剪切成約4cm2的小塊,加入80%甲醇提取3次,每次40ml,均回流0.5小時,濾過,合并濾液,減壓濃縮至近干,精密加入濃氨試液-甲醇(1:20)混合溶液20ml,稱定重量,超聲使溶解,再稱定重量,用濃氨試液-甲醇(1:20)混合溶液補足減失的重量,搖勻,濾過。

　　精密吸取續濾液10ml,蒸干,殘渣加甲醇溶解,轉移至2ml量瓶中,并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液,即得。

　　2.3透皮吸收試驗[3]

　　將供試樣品剪切成6×8cm2的小塊,每一份各4塊,將膏劑貼于身體膝關節內側,分別于4、8、16、24小時揭下,測定膏劑中延胡索乙素剩余量,計算延胡索乙素透皮量,結果見表1。

　　3結論

　　試驗結果表明,冰片和揮發油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入氮酮則明顯促進延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮可使延胡索乙素的透皮量達50%以上。

　　表1 透皮吸收促進劑對延胡索乙素透皮量的影響

　　延胡索乙素透皮量(mg) 透皮時間(h)

　　4 8 16 24

　　透皮吸收促進劑 1 無揮發油、冰片、氮酮 0.006 0.010 0.018 0.024

　　2 無揮發油、氮酮 0.006 0.016 0.025 0.038

　　3 無氮酮 0.009 0.022 0.025 0.046

　　4 1%氮酮 0.010 0.041 0.065 0.081

　　5 2%氮酮 0.011 0.052 0.076 0.102

　　6 3%氮酮 0.011 0.057 0.083 0.107

　　延胡索乙素含量※ 0.195mg

　　※指48cm2巴布劑中延胡索乙素的初始含量。

　　圖1 延胡索乙素透皮吸收曲線

　　4討論

　　4.1有效成分的透皮吸收是巴布劑質量評價中的重要指標,但由于中藥復方制劑的成分復雜,指標成分含量均較低;采用離體皮膚法對本品中延胡索乙素的透皮吸收進行的預試驗表明,接受液中沒有明顯的延胡索乙素對應峰。

　　因有效擴散面積為2.0cm2的樣品中,含延胡索乙素約為0.01mg,含量過低,難以進行定時透皮吸收量的分析。

　　因此,本文采用人體剩余量法計算延胡索乙素的透皮吸收量。

　　4.2延胡索乙素剩余量結果表明,冰片和揮發油能改善延胡索乙素的透皮吸收,加入2%或3%氮酮(占不含水基質比例)可使延胡索乙素的透皮量達50%以上。

　　4.3中藥復方制劑中成分復雜,不同的有效成分透皮吸收趨勢不盡相同,采用單一成分的透皮吸收試驗尚不能全面反映制劑的藥效,應結合與功能主治相對應的藥效學試驗繼續進行研究。

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　　不同滲透促進劑對雙氯芬酸鈉凝膠的透皮作用【3】

　　摘要：目的研究月桂氮酮、薄荷油、冰片、桉油和松節油等5種滲透促進劑促雙氯芬酸鈉凝膠透皮的作用。

　　方法采用改良Franz擴散池，用離體家兔皮膚為透皮屏障，紫外分光光度法測定累積透皮量。

　　結果5種滲透促進劑均有促進雙氯芬酸鈉凝膠經皮滲透的作用，增滲倍數分別為 1.20，1.98，1.82，1.97和 3.63。

　　結論薄荷油、冰片、桉油、松節油透皮促滲作用好于月桂氮酮，松節油的促滲作用尤為顯著。

　　關鍵詞：雙氯芬酸鈉;滲透促進劑;透皮吸收

　　雙氯芬酸鈉是一種新型的非甾體強效消炎鎮痛藥，臨床上用于消炎、鎮痛、解熱和抗風濕等。

　　雙氯芬酸鈉口服吸收迅速，血漿半衰期短(1.25 h)，達峰時間快，但口服易引起胃腸紊亂、頭暈、頭痛及皮疹等不良反應[1]。

　　經皮給藥可以消除它對胃腸道的刺激，但吸收受角質層屏障的限制，被動擴散透皮速率較小，需要添加滲透促進劑以促進藥物的透皮釋藥[1]。

　　月桂氮酮(簡稱氮酮)作為滲透促進劑的報道較多，薄荷油、冰片、桉油、松節油的促滲作用也均得到較廣泛的認可[2-4]，我們用不同滲透促進劑對雙氯芬酸鈉凝膠的透皮吸收效果進行了實驗，現報道如下。

　　1材料與儀器

　　1.1藥品和試劑

　　雙氯芬酸鈉(安陽九州藥業有限公司);月桂氮酮(天門科捷制藥);薄荷油(佛山中南藥化);冰片(廣州黃埔化工);桉油(佛山中南藥化);松節油(佛山中南藥化);卡波姆940(諾譽化工);乙醇、三乙醇胺、純化水等均符合藥用標準;所用化學試劑均為分析純。

　　1.2儀器

　　pHS-3C型精密pH計、FA2004N型電子天平和UV757T型紫外可見光分光光度計(均系上海精密科學儀器有限公司);改良Franz擴散池(自制，有效擴散面積2.58 cm2，接受池容積12.5 mL)。

　　2方法與結果

　　2.1凝膠樣品制備

　　雙氯芬酸鈉10 g，卡波姆10 g，乙醇300 g，滲透促進劑適量，三乙醇胺調pH至7，純化水加至1 000 g。

　　根據滲透促滲劑不同分別制備A~F 6個處方樣品。

　　A：不含滲透促進劑;B：含2%氮酮;C：含5%薄荷油;D：含5%冰片;E：含5%桉油;F：含5%松節油。

　　2.2離體皮膚的制備

　　雄性白色家兔腹部皮膚去毛，剝離無肉眼可見傷痕的皮膚，去除皮下組織，用生理鹽水沖洗至無混濁，用生理鹽水紗布覆蓋，4 ℃保存，次日使用。

　　2.3透皮實驗

　　家兔皮常溫解凍，固定于改良Franz擴散池供給室與接受室之間，接受室加入12.5 mL生理鹽水作為接受液，供給室加入凝膠樣品1.0 g，擴散池連接循環溫水(37±1)℃保溫，置于磁力攪拌器上攪拌，轉速為100 r/min。

　　固定時間取接受液測定雙氯芬酸鈉含量。

　　2.4雙氯芬酸鈉含量的測定

　　2.4.1標準曲線的繪制精密稱取雙氯芬酸鈉對照品25 mg，置于100 mL容量瓶中，加生理鹽水溶解并稀釋至刻度，搖勻作為對照品儲備溶液。

　　精密移取2.0，4.0，6.0，8.0，10.0 mL分別置于100 mL容量瓶中，加生理鹽水稀釋至刻度，搖勻，于275 nm波長處分別測定吸光度，以吸光度A為X軸，濃度C為Y軸進行線性回歸，得回歸方程 C=30.295 A +0.993 8，r=0.9997(n=5)，雙氯芬酸鈉在5.00 ～25.0μg/mL范圍內線性關系良好。

　　2.4.2測定方法 取接受液經0.45μm微孔濾膜濾過，于275 nm波長處分別測定吸光度，并代入回歸方程，計算雙氯芬酸鈉含量。

　　2.4.3干擾實驗按 2.3項的方法，取 24 h的空白接收液，經0.45μm微孔濾膜濾過，在240～340 nm波長范圍內掃描，結果顯示275 nm波長處未見干擾。

　　2.4.4回收率實驗取24 h的空白接收液3份，分別加入雙氯芬酸鈉對照品適量，配成濃度為15μg/mL的雙氯芬酸鈉溶液作為供試品溶液，按測定的雙氯芬酸鈉含量，計算平均回收率為99.02%，RSD為0.96%(n=3)。

　　2.5累積透皮量和經皮滲透速率的測定

　　按 2.3項的方法，供給室加入不同處方凝膠樣品1.0 g，分別于1.0，2.0，4.0，8.0，12，24 h取出全部接受液，并換上新的同溫接受液。

　　接受液經0.45μm微孔濾膜濾過，測定吸光度，代入回歸方程，計算雙氯芬酸鈉濃度，其累積透皮量Q(μg/cm2)按以下公式計算，結果見圖1。

　　Q=∑VCi/2.58

　　式中：V為接受液體積(mL);Ci為不同時間點接受液中雙氯芬酸鈉的濃度(μg/mL);2.58為有效擴散面積(cm2)。

　　以累積透皮量(Q)對時間(t/h)作曲線并進行線性擬合，結果見圖1。

　　累積透皮量對時間作直線回歸，相關系數均在0.95以上，為零級擴散，回歸方程的斜率即為經皮滲透速率J [μg/(cm2・h-1)]，含滲透促進劑組與無滲透促進劑組經皮滲透速率之比即為增滲倍數(ER)。

　　3討論

　　從天然產物中篩選有效的滲透促進劑是當前透皮研究的熱點之一。

　　薄荷油、冰片、桉油、松節油等所含萜類化合物均能促進藥物在角質層的擴散，破壞角質層細胞間的脂質屏障，提高組織的電阻率，打開角質層的極性通道，增加藥物從基質向角質層的分配，具有較好的促滲作用[4]。

　　本實驗結果表明，與未加滲透促進劑的雙氯芬酸鈉凝膠比較，分別添加2 %氮酮、5 %薄荷油、5 %冰片、5 %桉油、5 %松節油的處方累積透皮量均有提高，后4者的增滲倍數均高于2 %氮酮，尤其是5 %松節油的增滲倍數達氮酮的3倍以上，促滲作用顯著。

　　薄荷油、冰片、桉油、松節油促滲作用較好，有望作為滲透促進劑用于藥物制劑。

　　滲透促進劑的促滲結果與處方基質和實驗方法有關。

　　文獻報道，不同的基質凝膠中，氮酮對雙氯芬酸鈉通過動物皮膚或濾膜的促透作用不同[5]，本研究采用雙氯芬酸鈉以離子形式存在的卡波姆基質，其添加與未添加使得氮酮凝膠24 h累積透過量之比值為1.30，與文獻[5]報道的1.17較接近。

　　近期文獻報道，用滲透促進劑對裸小鼠皮膚進行預處理，氮酮的增滲較顯著，松節油的促透作用稍弱于氮酮[6]，與本實驗結果不一致，可能是實驗方法不同或卡波姆凝膠基質對各種滲透促進劑的促滲影響不同所致，具體原因有待進一步研究。

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