“制藥化工原理”在固體制劑技術中的應用

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　　1.引言

　　近年來隨著制藥新技術、新輔料、新工藝、新設備的不斷涌現，制藥工業得到了快速發展。藥品種類繁多，藥品的生產過程復雜，從原料進廠到成品出廠，需要多次化學反應和物理操作。制藥生產中，每個基本的物理操作被稱為“單元操作”[1]。制藥化工原理的目的是研究制藥過程中的原理及設備，主要包括流體流動、傳質、傳熱等方面，為解決制藥生產中的實際問題和指導相關專業人員的學習提供理論基礎。固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，在藥物制劑中約占70%，是最常見的給藥劑型[2]。本文以固體制劑生產中的混合、制粒、干燥、壓片、凍干等操作單元為例，分析制藥化工原理在固體制劑生產中的應用狀況。

　　2.我國固體制劑技術發展現狀

　　固體制劑指用藥后能快速崩解或溶解的固態制劑，相比其他制劑，優點如下：物理、化學穩定性好;批量生產操作均勻，劑量準確;攜帶服用方便;生產成本低。早在《五十二病方》《黃帝內經》中固體制劑以丸、丹形式出現。隨著技術的發展，人們對傳統劑型進行挖掘和改進，將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等[2]。

　　固體制劑的發展，源于新輔料、新技術、新設備的出現。

　　主藥、生產工藝、輔料都會影響制劑的質量。而絕大多數藥物中，輔料含量遠多于主藥[3]。隨著高分子聚合物、環糊精衍生物、速流乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、預混型輔料等出現，改善了固體制劑的流動性、可壓性、可溶性、穩定性[4]，極大豐富和提升了藥品加工業水平。另外，制藥新技術如包合技術、固體分散技術、微型包囊技術等，制藥新工藝如凍干粉針、直接壓片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制藥設備如流態化造粒機、多沖旋轉壓片機、全自動高校包衣機、全自動膠囊填充機、洗灌烘聯動生產線等不斷改進，使固體制劑得到飛速發展，主要體現在新型制劑的開發，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速釋片;緩釋膠囊、緩釋片、胃內滯留片等緩釋片;滲透泵型控釋系統、脈沖式釋藥系統、自調式釋藥系統等控釋固體制劑;微囊、脂質體等靶向固體制劑。

　　目前，以片劑為代表的固體制劑在臨床應用上處于主導地位。國內固體制劑研究基礎比較薄弱，多借鑒化學藥品的理論及技術，尚未形成自己的特色。隨著今后跨學科、跨國際的交流合作，我國收集整理固體制劑必將進一步發展。

　　3.“制藥化工原理”應用

　　制藥化工原理在藥品生產中應用廣泛。如液體的輸送、熱交換、吸收、精餾、蒸發等;藥粉的粉碎、混合、制粒、壓片、輸送、灌裝、凍干等。對于流體的輸送，有時需借用泵或風機提供能量，提高流體的相對壓力。對于氫氣、蒸汽等的運輸，有時需提高氣體的壓力來克服輸送過程中的阻力。傳熱現象在藥品生產中常見，根據傳熱機制將傳熱分為熱傳導、熱對流、熱輻射。如在反應器的蛇管內，通入熱蒸汽或冷水，進行熱交換;用于顆粒粉碎的連續式雙筒振動磨，主要結構上帶有冷卻或加熱夾套，可防止溫度變化影響藥物質量;氣流粉碎機運用壓縮空氣或過熱蒸汽為動力，氣體在噴嘴處膨脹而造成較低溫度，對于熱敏性藥物起到冷卻作用;藥物提純過程中的蒸發、結晶、蒸餾、干燥、冷凍等過程都伴隨著傳熱;生產中的加熱爐、設備外壁和部分管路等，常包以絕熱層，以防止與外界進行熱交換。

　　3.1 粉末混合

　　粉末混合是固體制劑生產過程中的一個重要單元，產品的同質性取決于各組分混合的均勻度[5]。影響混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形狀、大小、表面性能、內聚力、流動性等。設備因素包括混合設備的結構，攪拌槳的設計，操作參數�；旌衔锏呐浞揭矔�影響混合的質量。

　　粉末混合過程中，伴隨著傳熱。在許多混合設備中都配有攪拌槳強化混合，當粉末混合時，由于顆粒間、顆粒與壁面或攪拌槳之間，發生碰撞、摩擦等機械作用，產生熱量。由于存在溫度梯度，熱量在相互接觸的顆粒，顆粒與壁面間傳遞，傳熱量的大小取決于顆粒和壁面的熱物理性質、間隙、顆粒的形狀、溫度梯度、接觸面積、接觸時間等。針對大多混合設備，容器的外面可設夾套進行冷卻或加熱。

　　Isabel Figueroa[6]等運用熱粒子動力學研究轉鼓中顆粒的運動，發現傳熱依賴于顆粒物質的運動，轉鼓轉動或攪拌器攪拌使顆粒運動，當顆粒接觸到冷或熱的表面，產生一定的溫度梯度，即發生熱傳導。當轉鼓運動慢時，顆粒所受剪切力小，顆粒運動較少，混合效率低，但是顆粒受到多方位長時間的接觸，較多的應力施加在顆粒上，顆粒與顆粒之間熱傳導效率高。隨著轉鼓轉速增加，如果裝載量少，顆粒所受剪切力增加，顆粒運動劇烈，摩擦產熱較多，但由于顆粒的快速運動，接觸時間變短，熱傳導率下降;若裝載量過多，顆粒會以團塊形式隨轉鼓運動，顆粒間的碰撞摩擦變少，產熱較少，但由于顆粒間接觸時間長，且接觸面積穩定，熱傳導率較大。

　　另外，混合能夠均衡鼓內溫度。轉鼓內的混合分為軸向和徑向兩種，軸向混合主要起擴散作用，徑向混合更快、更復雜。填充量及轉速對徑向混合影響較大，徑向運動中更容易實現顆粒分離，因此徑向混合對轉鼓內傳熱影響更大。

　　3.2 流化床制粒

　　制粒分為濕法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又稱一步制粒。濕法制粒先將物料與水混合，在造粒機內造粒，之后在干燥機內干燥去濕。該過程有固液多相混合及濕顆粒的干燥，其中干燥是一個典型的傳質傳熱過程。干法制粒將藥粉經壓片、粉碎、過篩等物理過程，制成密度大的顆粒。粉碎過程誘導傳熱，過篩過程與液體制劑生產過程中的過濾原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥過程中起重要作用。該法與噴霧干燥制粒相比，成品顆粒密度大，消耗的溶劑和能量少;與高剪切制粒相比，該過程溫和無損傷，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的優點是實現氣流中的固體顆粒流態化，保證傳質傳熱同時進行，但此過程是相當復雜。

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