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子宮內(nèi)膜容受性及相關(guān)藥物影響的研究進展
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摘要：子宮內(nèi)膜容受性是母體子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，是決定胚胎能否順利著床的關(guān)鍵因素，容受性的高低可影響胚胎種植率及臨床妊娠率。因此對子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)研究越來越重視，由于目前相關(guān)藥物對其的影響研究報道較少，且具體作用機制尚未明確，導致對其認識不深入。該研究分別從相關(guān)指標及藥物治療方面對子宮內(nèi)膜容受性進行綜述，以期為臨床治療提供指導。
關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜的容受性 ;妊娠率;相關(guān)藥物
子宮內(nèi)膜容受性，是母體子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，是保證孕卵著床、胎兒及胎盤發(fā)育的重要環(huán)節(jié)，也是決定胚胎能否順利著床的關(guān)鍵因素。目前關(guān)于因子宮內(nèi)膜容受性低的病因和它的具體的機制還沒有明確，因此，增加子宮內(nèi)膜的厚度和改善子宮內(nèi)膜的血流等，是現(xiàn)代醫(yī)學改善子宮內(nèi)膜容受性主要措施[1]。子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)因素及藥物的影響，現(xiàn)報道如下。
一、與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的研究指標
1.1 超聲學指標
Jarvela等[2]報道，子宮內(nèi)膜的形態(tài)與妊娠結(jié)局相關(guān)，研究表明子宮內(nèi)膜的類型、厚度、容積以及子宮內(nèi)膜的血流可以初步反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)，且現(xiàn)已經(jīng)成為預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性的常用簡便參數(shù)。也有報道，子宮內(nèi)膜的形態(tài)與妊娠結(jié)局有相關(guān)性，注射絨促性素前子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)三線征的患者妊娠率可達44.8%。有數(shù)據(jù)顯示，測定子宮內(nèi)膜容積<2 mL時胚胎著床率和臨床妊娠率較低。當PI、RI數(shù)值過高，反映子宮動脈血流的減少，血流阻力增高，子宮血流灌注差[3]，可能也是導致妊娠率低下的原因之一。
1.2 甾體激素的指標
莫玉俏等[4]報道，子宮內(nèi)膜的容受性的減低與高雌激素水平以及雌、孕激素比值的改變有關(guān)。成功的妊娠，除了要求受精卵和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育外，還要求妊娠患者的體內(nèi)必需有足夠的甾體激素。甾體激素是胚泡著床的啟動因素，子宮內(nèi)膜在卵巢甾體激素的影響下，呈現(xiàn)周期性的變化。雌、孕激素水平的比例失調(diào)可直接影響子宮內(nèi)膜自身或其它受體的表達。雌激素水平較低可使子宮的窗口期延長，雌激素水平若高則可使其很快關(guān)閉。
1.3 相關(guān)因子指標
研究報道[5]，與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的分子標志有：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、白血病抑制因子(LIF)、肝素結(jié)合性表皮生長因子( HB-EGF)、整合素等。研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細胞功能的正常妊娠生理過程中， GM-CSF 是重要細胞因子之一，宮腔與輸卵管上皮分泌的 GM-CSF 可以促進胚胎滋養(yǎng)細胞的增生，有利于囊胚的形成與種植，也有利于子宮內(nèi)膜容受性的提高以及改善子宮內(nèi)膜的狀態(tài)。LIF的高表達能夠改變患者子宮內(nèi)膜容受性的狀態(tài)，提高著床率，且HB-EGF 在種植窗期子宮內(nèi)膜的表達是胚泡種植的先決和必要條件。整合素也是評價子宮內(nèi)膜容受性高低的良好指標，且整合素與子宮內(nèi)膜對胚泡的容受性相關(guān)。且其在子宮內(nèi)膜上皮細胞表面上的特異性表達，有助于由非黏附狀態(tài)向黏附狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。
1.4 相關(guān)基因的研究
胚胎著床是多因素共同作用的復(fù)雜過程。隨著對著床分子機制的深入研究，越來越多的人認為基因芯片技術(shù)可以使用在分子水平整體的研究子宮內(nèi)膜容受過程中。層粘連蛋白(1aminin，LAM)，廣泛分布于基底膜的透明層，具有廣泛的生物學作用。有研究發(fā)現(xiàn)LAM 分布在子宮內(nèi)膜腺上皮的基底膜，它隨著月經(jīng)的表達呈現(xiàn)周期性變化，月經(jīng)期和增殖期，它的表達不太明顯，但是在月經(jīng)中期的時候，而且與前期相比，差異明顯，而且其具有介導粘附、促細胞分化、生長、運動和增殖等功能，對于子宮內(nèi)膜功能的調(diào)節(jié)和胚胎著床及胎盤形成有著重要的作用和影響。S100P[6]是S100 家族的一分子，它是從胎盤中分離而來的。有研究證實，通過基因芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn) S100P 在子宮內(nèi)膜容受窗期特異性呈現(xiàn)出高表達，這就可能提示 S100P 在子宮內(nèi)膜容受性的形成過程中起著重要作用，只是它與胚胎種植的關(guān)系，暫時還不能確定。
二、各類促排卵藥物對子宮內(nèi)膜容受性的影響
2.1 克羅米芬
子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育兩者必須同步進行，才有能力接受胚胎植入，這種能力就是子宮內(nèi)膜容受性。克羅米芬[7]為促卵泡首選藥，但有對抗雌激素的作用，影響內(nèi)膜的增長及宮頸粘液的性狀，從而影響妊娠率。子宮內(nèi)膜是雌激素及孕激素發(fā)揮作用的最直接的靶器官，克羅米芬抗雌激素的作用對子宮內(nèi)膜的容受性造成了一定的損害，從而導致臨床上的高排卵率、低妊娠率。
2.2 來曲唑
研究報道[8]，來曲唑促排卵周期對子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)及容受性無不良影響，是因來曲唑，屬于芳香化酶抑制劑的一種，其特點是，其半衰期短、不占據(jù)雌激素的受體。臨床證明芳香化酶抑制劑，可以改善子宮內(nèi)膜的容受性，促進子宮內(nèi)膜的生長，提高胚胎的著床率。但對來曲唑是否可以增加臨床妊娠率的問題現(xiàn)在還存在著爭論，需要等待今后更深入的探索研究。
2.3 注射用尿促性素
文獻報道[9]，在凍胚移植周期中，應(yīng)用尿促性素進行內(nèi)膜的準備， 所需周期時間短， 臨床妊娠率高。尿促性素是一種良好的促排卵藥物，可以產(chǎn)生良好的激素環(huán)境，對子宮內(nèi)膜容受性的影響作用不大，注射用尿促性素是促性腺激素的一種，是在絕經(jīng)期婦女的尿液中提取出來的一種促性腺激素，尿促性素通過抑制芳香化酶的作用，使體內(nèi)雌激素降低，阻斷了其負反饋的作用，增加了促性腺激素的分泌，進而促進了卵泡的發(fā)育。從而為胚胎著床提供良好的基礎(chǔ)條件。
三、各類藥物對子宮內(nèi)膜的改善作用
3.1 中藥
丁彩飛等[10]運用養(yǎng)血活血、補腎溫陽之助孕湯，增加因克羅米芬引起的內(nèi)膜厚度低，改善子宮內(nèi)膜血流狀況，提高妊娠率，且報道，助孕湯可能通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜厚度、增加子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體、整合素等來改善其妊娠率。補腎益精、補氣養(yǎng)血及活血通絡(luò)的中藥，佐以溫腎補陽、滋陰養(yǎng)肝之劑，可以使子宮內(nèi)膜的厚度顯著提高，改善子宮內(nèi)膜的血流狀況，從而提高子宮內(nèi)膜的容受性及妊娠率。據(jù)報道，丹莪婦康煎膏、增膜湯、二至天癸顆粒治療等中藥周期治療，對于促進子宮內(nèi)膜增長、改善子宮內(nèi)膜形態(tài)、降低子宮阻力及脈搏指數(shù)都有一定的幫助，進而子宮內(nèi)膜的局部血液循環(huán)也得以加強。有報道，艾灸子宮、歸來等穴位，具有溫腎暖宮、調(diào)理沖任之功，不僅可促進子宮內(nèi)膜的生長、發(fā)育，而且還可改善局部微循環(huán)，增加子宮血流灌注，改善內(nèi)膜的容受性，從而提高受孕率。現(xiàn)代實驗研究表明：艾灸的方法可以促進人體的新陳代謝，調(diào)整臟腑的功能、提高機體的免疫力，以達到防病治病的效果。
3.2 補佳樂
研究證明[11]通過補充外源性的雌激素，可以改善克羅米芬誘導排卵時所導致的內(nèi)膜發(fā)育欠佳。補佳樂是雌激素的一種，常用于不孕患者克羅米芬的促排卵周期，通過提高子宮內(nèi)膜的厚度及宮頸黏液的評分，從而提高妊娠率補佳樂是天然雌激素，可以從提高宮頸黏液評分及子宮內(nèi)膜厚度，來提高妊娠率。其通過提高子宮內(nèi)膜 對循環(huán)中高雌激素水平的反應(yīng)，從而達到改善子宮內(nèi)膜 發(fā)育的作用。
3.3 阿司匹林
郭玉琪等[12]認為，小劑量阿司匹林能夠改善子宮內(nèi)膜類型及增加子宮內(nèi)膜厚度，其機制可能與抑制血小板活性，降低子宮動脈血流阻力，預(yù)防微血栓形成，增加子宮動脈血流，上調(diào)子宮內(nèi)膜的雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性。應(yīng)用小劑量的阿司匹林來提高妊娠率，是通過改善子宮內(nèi)膜的類型以及子宮的動脈血流來發(fā)揮作用。對低劑量的阿司匹林改ER的作用，目前，大多數(shù)學者是持肯定態(tài)度的，但對于它的用藥途徑和治療劑量，還沒有達成一致見解。
3.4 萬艾可
有報道[13]，萬艾可可直接和間接地改善子宮內(nèi)膜容受性，是通過增加子宮、卵巢的供血，改善這一子宮內(nèi)膜的綜合狀態(tài)，提高其臨床妊娠率。萬艾可，是通過抑制磷酸二酯酶的活性，來達到治療目的。女性陰道內(nèi)放置萬艾可，以藥物來使子宮平滑肌及小動脈平滑肌松弛，從而改善子宮內(nèi)膜供血，同時促進子宮內(nèi)膜的生長，使子宮內(nèi)膜更加適合胚胎的著床發(fā)育。
3.5 其他藥物及方法
Simon等[14]證實應(yīng)用促性腺激素釋放激素拮抗劑GnRH-a，治療的患者子宮內(nèi)膜和應(yīng)用GnRH-a相比，患者更接近自然發(fā)育狀態(tài)，且與傳統(tǒng)的GnRH-a相比不良反應(yīng)較少。報道推測米非司酮能與孕激素受體結(jié)合，使孕激素無法發(fā)揮作用，從而導致提前出現(xiàn)胞飲突，使胚胎發(fā)育時間和子宮內(nèi)膜著床期不在同一個時期內(nèi)，并且也影響了ER過早形成。雖然目前研究可以證實，芳香化酶抑制劑對于改善子宮內(nèi)膜容受性、增加胚胎著床率有一定作用。但是，對于芳香化酶抑制劑是不是能夠增加臨床妊娠率爭論，依然存在，這就需要作更深入的探討和研究了。
通過宮腔內(nèi)注射粒細胞集落刺激因子進行治療，粒細胞落刺激因子(G-CSF)，能通過自分泌或旁分泌途徑對卵巢功能進行調(diào)節(jié)，從而促進子宮內(nèi)膜修復(fù)。Gleicher等[15]研究報道，在輔助生殖周期中使用絨促性素，促排卵當天，若子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，且傳統(tǒng)雌激素等藥物治療無效者，給予G-CSF宮腔內(nèi)注射治療(5.2±1.9)d后，其內(nèi)膜厚度可增加至(9.3±2.1)mm。治療前后其子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。
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