醫學畢業論文

　　病毒性肝炎是肝硬化的主要病因之一，抗病毒治療藥物的進展近年來極大地改善了慢性病毒性肝炎患者的預后，對于慢性丙型肝炎患者，干擾素聯合利巴韋林是唯一公認有效的抗HCV治療方案，即使是2011年在美國批準用于丙型肝炎治療的蛋白酶抑制劑，也仍須要與干擾素聯合應用，因此對于丙型肝炎肝硬化肝功能失代償的患者，鑒于干擾素的副作用，肝移植是最佳選擇。然而，患者肝移植術后普遍會發生HCV的再感染，移植后5 a內約有20%的患者仍會發生肝硬化，發生肝硬化的患者1 a內發生失代償的比例約為40%。移植后免疫抑制劑的應用可能是加速HCV復發的一個主要因素，如何在減輕移植排斥反應的同時兼顧HCV感染的控制是目前本領域研究和爭論的焦點。

　　1 肝移植術后丙型肝炎復發引起的肝臟改變特點

　　肝移植術后丙型肝炎復發引起的肝臟改變與血清HCVRNA水平及機體免疫功能的改變密切相關。在移植手術期間，血清HCV RNA水平可能會有所降低，部分病例甚至可低于檢測限，其下降程度與無肝期、冷缺血時間的長短以及術中失血的多少相關。但在移植肝開放血流再灌注后HCV即又開始復制，術后48 h就可以在血清中檢測到HCV RNA的負鏈，4～7d后HCV RNA水平可達到或超過移植前水平。由于受體的免疫系統在接受移植物后即可激活，因此術后立即出現的肝功能異常可能與排異反應有關，只有當血中持續復制的病毒再次引發肝臟炎癥才稱為丙型肝炎復發。故丙型肝炎復發的診斷應依賴于組織學檢查。

　　丙型肝炎復發常見于移植術后6個月，表現為AIJT逐漸增高，也可無明顯的臨床癥狀，此時進行肝組織學檢查可以進一步明確病變程度，并與排斥反應相鑒別。病理上表現為急性肝炎組織學改變：肝細胞散在嗜酸性變和嗜酸性小體、點灶狀肝細胞壞死以及不同程度的肝細胞大泡性脂肪變性，同時伴有輕重不等的肝小葉炎。病變繼續發展可表現出慢性活動性丙型肝炎的組織學改變，肝小葉內及匯管區出現明顯的淋巴細胞聚集，甚至形成淋巴濾泡，同時可出現肝脂肪變性、碎屑狀壞死或界板炎、伴有不同程度的肝纖維化。如果在此基礎上肝纖維化程度進一步加重，增生的纖維組織從匯管區向小葉內伸展，形成匯管區與匯管區之間以及匯管區與中央靜脈之間的橋狀連接，將肝小葉重新分割，逐步形成肝硬化。

　　有研究報道，丙型肝炎肝移植術后12個月約有80% 的患者發展成慢性丙型肝炎。但患者進展為肝硬化的情況可能有很大差別，部分患者的組織學變化僅為輕到中度，而有些患者則快速進展為終末期肝硬化甚至出現移植肝的功能衰竭。術后5—10 a約有8% 一30% 的患者進展為肝硬化。因此，丙型肝炎患者肝移植術后有必要定期行肝穿刺組織學檢查以判定肝炎復發的情況及嚴重程度。

　　此外，少數患者(<10%)丙型肝炎復發后以黃疸為主要表現，可為丙型肝炎復發的首要癥狀，也可發生在慢性肝炎的基礎上，常常與應用高水平的免疫抑制劑相關。組織學為膽汁淤積、肝小葉排列紊亂、肝細胞氣球樣變。多發生在移植術后1～3個月，臨床表現為進行性黃疸、膽汁淤積和高膽紅素血癥(>102.6 umol/L)，血清ALP和GGT高于正常上限值的5倍，典型的膽汁淤積組織學變化、HCV RNA水平明顯升高，但無膽道系統改變 。

　　2 免疫調節劑對肝移植患者術后HCV載量和排斥反應的影響

　　2.1 類固醇激素盡管目前已經證實，大劑量應用類固醇激素可使HCV載量增加，但是否應用類固醇激素進行移植后的維持治療目前尚有爭議。類固醇激素治療和移植后病毒復制之間密切的關聯性令許多移植中心都傾向于停止使用類固醇激素。但這種方案的有效性目前尚有爭議，有研究發現，類固醇激素快速減量也可能導致HCV復發。

　　Berenguer等。對2001—2004年問采用CsA或Tac聯合類固醇激素進行免疫抑制治療的90例HCV相關肝移植患者的療效進行評價，并與之前(1999—2000年間)未采用類似免疫抑制治療的52例患者療效進行了對比。結果發現，未采用激素免疫抑制治療的患者出現疾病惡化的發生率明顯高于200l一2004 年間的發生率(48% 和29%)。Vivarelli等” 進一步對比了類固醇激素快速減量的療效，結果發現，肝移植后12個月肝臟進行性纖維化的發生率在快速減量組明顯高于慢速減量組(42.1%和7.6%)。

　　Filipponi等 對比了采用類固醇激素維持治療和未應用類固醇激素方案的HCV相關肝移植患者療效，結果發現，肝移植術后12個月在肝纖維化程度和病毒載量方面2組并無顯著不同。在應用類固醇激素治療的患者中，抗病毒治療失敗率明顯升高，但肝活組織檢查證實的急性排斥反應發生率則明顯減少。1個最近的Meta分析研究了多個未對肝移植患者采用類固醇激素方案治療的文獻，對HCV復發率進行了評價，多元回歸分析證實無類固醇激素方案中HCV復發更少見，(RR=0.90;95%CI：O.82—0.99，P=0.03)。然而，由于臨床的異質性差異，對于纖維化進展情況以及類固醇激素劑量和減量的數據則沒有進行報告。

　　2.2 鈣調磷酸酶抑制劑鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)已成為器官移植后的基礎免疫抑制劑，CNI主要指CsA和Tac。

　　CsA在體外具有抑制HCV復制的作用。HCV亞基因組復制細胞培養系統證實，CsA在RNA復制水平以及蛋白表達水平均對HCV具有抑制作用。在HCV感染的人肝細胞株培養中也發現CsA可抑制HCV基因組的復制，且這種抗HCV活性與其免疫抑制和細胞毒性效應無關，因此很多針對肝移植術后藥物應用的推薦意見中也主張對于術前有HCV感染的患者，應盡量選用CsA。

　　值得注意的是，CsA在器官移植過程中是否具有體內抗HCV復制作用尚有爭議。Firpi等 和lnoue等發現，采用CsA聯合低劑量IFNc~治療較單用CsA或IFNa對HCV復制有更好的抑制作用，并可獲得更高的SVR率。但在最近1項涵蓋5個隨機對照研究(1995—2006年)的Meta分析中，Beren—guger等 對比了以Tac為基礎和以CsA為基礎的免疫抑制治療在HCV相關肝移植患者中的療效。結果發現患者病死率、移植物存活率、活檢證實的急性排斥反應發生率、皮質激素抵抗的急性排斥反應發生率或纖維化所致的膽汁淤積性肝炎的發生率在2種方案間均無明顯差異。

　　Tac并不具有抑制HCV復制的作用。有隊列研究表明，在HCV相關肝移植患者，以CsA為基礎的方案較以Tac為基礎的方案更具有優勢 。Berengner等 發現，與CsA方案相比，Tac方案治療的患者容易更早的出現肝臟炎癥復發以及肝硬化。但Shenoy等 新近發表的研究結果表明，Tac組復發的時間雖然相對較早[(72±42)d和(145±43)d，P=0.006)，但HCV復發率較CsA—ME治療組低(21%和61%，P=O.04)]。

　　因此，目前數據還難以得出CsA對于移植后HCV的復發有預防作用的結論。

　　2.3 硫唑嘌呤(Aza)和霉酚酸酯(MMF) 抗代謝免疫抑制劑Aza和MMF與利巴韋林有一些共同的作用機制，利巴韋林和MMF均抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的作用，已在體外研究中證實對黃病毒具有抗病毒作用。利巴韋林和Aza的3種代謝產物還參與次黃嘌呤核苷酸脫氫酶相關的單磷酸核： 酸的產生過程。這些數據均提示此類免疫抑制劑都具有抑制HCV復制的可能性，然而，MMF和Aza在HCV復發中的有益效應還沒有被文獻證實。

　　1996—2008年間的一些研究報道探討了Aza對HCV復發嚴重性的影響 馴。大多數(70%)研究發現，應用Aza減少了HCV復發的嚴重程度，但也有研究顯示，無論是否應用Aza，HCV復發的嚴重性并無差別 。沒有研究顯示Aza的應用與HCV復發的嚴重性增加相關。

　　Wiesner等 對HCV陽性肝移植患者進行了1個MMF和Aza治療的直接對照研究。結果發現，與Aza組相比，移植后6個月時急性移植物排斥反應或移植失敗率在MMF組較低(30.6% 和41.4% ，P<0.04)。HCV RNA陽性率，以及組織學證實的HCV復發率在MMF組為18.9% ，Aza組為29.1% ，但尚無長期研究的數據。Kornber等 進行了1個移植后早期及晚期對照的前瞻性研究。21例接受以CsA為基礎的4聯誘導的免疫抑制方案，分別以MMF(n=12)或Aza(n=9)增強療效，結果發現，MMF組較Aza組更早復發，但在確診復發時，MMF組患者移植物的纖維化程度較輕(Ishak—Knodell評分比較分別為1.5±0.5和2.2±1.2)，但與Aza組相比，其纖維化評分在半年后顯著升高。

　　2.4 其他用于免疫調節的抗淋巴細胞制劑 抗淋巴細胞抗體制劑如OKT3在治療類固醇激素抵抗的急性排斥反應同時也會對HCV的復發造成影響。高水平病毒載量及應用高劑量的免疫抑制劑，尤其是甲強龍沖擊和/或OKT3治療與膽汁淤積性肝炎的發生密切相關。

　　采用抗胸腺球蛋白(ATG)對免疫抑制狀態進行誘導尚未在肝移植中作為常規方案，但因為其可以減少對采用CNI進行延遲誘導的需要，且本身還可被用于誘導耐受，目前已被用于腎功損害的患者。de Ruvo等 對采用ATG誘導聯合Tac單一治療(n=22)方案和無誘導的Tac聯合類固醇激素免疫抑制方案( =30)進行了對比研究。結果發現，患者的生存率和急性排斥反應發生率并沒有明顯差異，HCV的復發率(54.5%和60%)和纖維化評分(Ishak評分)(0.85±0.8和1.54 4-1.3)在2組間也沒有明顯差異。

　　采用抗CD25單克隆抗體或兔抗胸腺球蛋白(RATG)均可提高患者及移植物的生存率。RATG治療組急性排斥發生率為37.5% ，抗CD25治療組的急性排斥發生率為20% 。根據生化指標、病毒學及組織學對HCV復發的定義標準，其發生率在抗CD25組為80%，在RATG組為26.25%，但關于復發的嚴重性或復發的時間特點尚沒有具體報道。

　　Ramirez等 對采用抗IL一2受體抑制劑basiliximab進行誘導的研究方案與既往以Tac為基礎的免疫抑制治療方案(n=46)進行比較，隨訪結果發現，在basiliximab誘導組，43例(93.4%)患者未出現排斥反應，且患者及移植物的2年生存率為93.5% ，組織學證實HCV復發率為24% 。與之對照的既往方案的排斥率是31% ，患者和移植物生存率較低(分別是71.7%和69.5%)，組織學證實的HCV復發率較高(71%)。

　　3 HCV相關肝移植術后抗病毒治療方案的進展

　　存在HCV感染的患者和移植物的生存期均較HCV陰性的患者短 。干擾素聯合利巴韋林可減少復發風險。移植前 抗病毒治療對預防移植后HCV復發的安全.眭和有效性評價顯示，治療對超過16周的患者有效，但相關副作用的風險也更大。HCV肝移植術后肝炎的復發受很多因素影響，過度的免疫抑制可能是一個關鍵因素，移植術后不包含免疫抑制劑的方案已被證實可能有益。基于干擾素聯合/不聯合利巴韋林的抗病毒治療有很少的研究報道。

　　直接作用抗病毒藥物(direct—acting antivirals，DAA)如蛋白酶抑制劑，多聚酶或其他非結構蛋白抑制劑的研發開創了丙型肝炎治療的新紀元，但其在HCV相關肝移植術后中應用的安全性和耐受性受限，其中之一是與CNI的相互作用。有研究認為，蛋白酶抑制劑可以用于移植后，但與干擾素及利巴韋林聯合的三聯用藥方案安全性和耐受性更差，而且藥物間相互作用也給治療的安全性帶來挑戰 。

　　移植后立即給與HCV免疫球蛋白以避免HCV感染在多數病例已被證實無效。用抗體或小分子阻斷細胞表面HCV受體以限制HCV進入細胞內可能有利于移植期間控制復發 。

　　盡管CsA可能具有抑制HCV復制的作用，但有關HCV相關肝移植術后應用CsA和Tac的患者HCV復發時是否應用IFN抗病毒治療尚無統一意見。總體上認為，基于IFN的抗病毒治療對于移植后復發更有效 。

　　daclatasvir(DVC也稱為BMS一790052)是一種口服的NS5A抑制劑，有報道其與PEG—IFN和RBV聯合用于肝移植后，并沒有發現與鈣調磷酸酶之間存在明顯的藥物間相互作用 。

　　總之，如何在HCV相關肝硬化肝移植術后進行合理的免疫抑制和抗病毒治療對于預防HCV復發、延長移植物生存期、改善患者預后具有至關重要的作用。有關免疫抑制方案在HCV相關肝移植患者中應用的研究多數認為，突然改變免疫抑制方案，如快速撤藥或改變免疫抑制劑的劑量或類型(使用大劑量皮質醇和0K33)都有可能導致HCV的復發，類固醇激素緩慢進行性減量和Aza維持治療也許有益。鑒于用藥的安全性和副作用，有關抗HCV治療方案在此類患者中的應用目前沒有太多的經驗和大樣本的研究，抗病毒藥物對機體免疫狀態的改變可能在降低肝內HCV水平的同時殺傷HCV感染的肝細胞而進一步導致廣泛纖維化。因此，相關研究還在逐步探討中。

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