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阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放研究
【摘要】 目的 采用濕法制粒制備阿齊沙坦胃漂浮緩釋片，并對其進行釋放度評價。方法 以釋放度為考察指標，采用單因素試驗考察處方中HPMC的規格及用量、碳酸氫鈉的用量及低取代羥丙基纖維素的用量。對所制片劑進行影響因素( 高溫、強光、高濕) 考察。 結果 最佳處方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氫鈉的用量200 mg/片及低取代羥丙基纖維素的用量100 mg/片。釋放度平均為88.2%，持漂時間為7.5h。影響因素試驗中片劑的穩定性均較好。結論 各考察指標均符合規定，該處方工藝可靠。
【關鍵詞】 阿齊沙坦 胃漂浮緩釋片 制備 體外釋放
阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市的有多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體)，還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險[1,2]。2010年4月28日，日本武田制藥公司(Takeda)完成了該藥物三期臨床試驗。臨床試驗證明，本品具有較好療效，且不良反應發生率較低，依從性較好的特點。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋制劑，口服后能漂浮于胃液之上,同時緩慢釋藥，從而延長了藥物在胃內的滯留時間，使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關報道。本實驗采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對其體外溶出度等制劑質量進行了初步評價。
1 材料
1.1 儀器
TDP型單沖壓片機( 上海天凡藥機制造廠);PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠);2RS-8G智能溶出試驗儀(天津海益達科技有限公司);UV-2450紫外分光光度計(日本島津公司)
1.2 試藥
阿齊沙坦(浙江臺州保隆化工有限公司);羥丙甲纖維素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上�？房蛋录夹g有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC，安徽山河藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司);碳酸氫鈉(湖北興銀河化學有限公司)。
2 方法和結果
2.1 制備工藝
將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩，按等量遞加法混勻，以80%乙醇溶液為粘合劑，采用30目篩制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 質量評價
測定波長的選擇 精密稱取原藥適量，加0.1 mol·ml-1鹽酸，以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白，于200-400 nm波長范圍內掃描，在240 nm處有最大吸收峰，且輔料無干擾，故選擇240 nm為紫外檢測波長。
2.3 體外漂浮性能實驗
采用中國藥典2010年版附錄XC第二法裝置，將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中，轉速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時間和持漂時間T。所制片劑均能在10 min內迅速起漂，持漂時間與處方有關，詳見下文。
2.4 釋放度試驗
2.4.1 標準曲線 精密稱取阿齊沙坦對照品10.51 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)，在240 nm的波長處測定吸收度。以濃度C(µg·ml-1)為橫坐標，以吸收度A為縱坐標，進行線性回歸。試驗結果見表1。
2.4.2 回收率 對照品溶液：精密稱取阿齊沙坦對照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取續濾液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%，精密稱取阿齊沙坦對照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每個濃度3份，共9份，分別置100 ml量瓶中，按處方加入輔料，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
分別取上述對照品溶液與供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處測定吸收度。計算回收率。試驗結果見表1。
2.4.4 精密度 取線性關系試驗項下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處連續測定吸收度6次并記錄，試驗結果見表1。
2.4.5 溶液穩定性 取溶出度測定項下的溶液，分別于0、1、2、4、6小時按溶出度方法測定，考查溶液穩定性，
結果表明，本法線性、精密度、回收率及溶液穩定性均良好。
2.4.6 測定方法 取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，轉速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質，溫度37℃。依法操作，定時取樣(同時補充同溫等量的相應介質)，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對照品適量，用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A)，在240nm波長處分別測定吸光度，分別計算不同時間的累積釋放度。
2.5 不同因素對片劑體外釋放和漂浮性能的影響
2.5.1 HPMC規格的選擇 采用“2.1制備工藝”項下工藝制備片劑，分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對體外釋放度的影響，用量均為110 mg/片，結果見圖1。
HPMC不同規格的影響 (n=3)
結果表明隨著HPMC黏度增加，釋藥速度減慢，同時隨著黏度的增加，加漂浮性能略有增強，為提高緩釋和漂浮效果，選擇規格為K100M為骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的選擇 選擇規格為K100M為骨架材料，分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對釋放度的影響，結果見圖2。
HPMC K100M用量的影響 (n=3)
由以上結果可知，隨著HPMCK100M用量增加，釋藥速度減慢，且 3個用量間存在顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，當K100M用量增為110mg/片時持漂時間約為7.5 h，綜合考慮制備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氫鈉用量對釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調節為150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(圖3)。
碳酸氫鈉用量對釋放的影響(n=3)
結果表明，所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強，所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05)，150mg/片持漂時間T為5.3 h，這可能是因為碳酸氫鈉用量用量低時易耗竭的緣故。制備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。
2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調節為50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(見圖4)。
圖4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響(n=3)
結果表明，低取代羥丙基纖維素用量增大會導致釋藥速度加快，制備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。
2.5.5 片劑處方的確定
將上述處方按2.1所述壓片，體外漂浮性能測定表明，約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障，并保持片劑形狀，漂浮于液面。隨時間延長片劑體積逐漸增加，但仍保持片形完整，持漂時間為7.2 h。
3 影響因素試驗
采用鋁塑復合膜包裝，將自制樣品片直接放置于下述條件下：60 ℃(高溫);相對濕度92.5%(高濕);照度4500 lx(強光)。分別于0、5、10 d取樣，試驗結果間表2。
表2 影響因素考察實驗結果(n=3)
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高溫(60℃)及高濕(92.5%)試驗結果表明，高溫(60℃)及高濕(92.5%)5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化，高溫10天有關物質略有升高，光照試驗各考察指標均為明顯變化。因此為保證本品穩定性，采用雙面鋁塑復合膜包裝。
4 討論
本實驗中濕法制粒壓片，處方中使用的HPMC為親水性骨架材料，遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用，而碳酸氫鈉遇酸(胃液)能夠迅速反應產生二氧化碳起到起漂作用，使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，對促進片劑釋放起到了良好調節作用。本實驗所選用了傳統工藝、成本較低，容易實現產業化生產。
參考文獻
[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589
[2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93
[3] 楊訓, 胡連棟. 鹽酸環丙沙星胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放. 中國醫藥業雜志，2007，38(11):776-779
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