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臨床醫學畢業論文

阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放研究

時間:2022-10-08 20:56:12 臨床醫學畢業論文 我要投稿
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阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放研究

  【摘要】 目的 采用濕法制粒制備阿齊沙坦胃漂浮緩釋片,并對其進行釋放度評價。方法 以釋放度為考察指標,采用單因素試驗考察處方中HPMC的規格及用量、碳酸氫鈉的用量及低取代羥丙基纖維素的用量。對所制片劑進行影響因素( 高溫、強光、高濕) 考察。 結果 最佳處方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氫鈉的用量200 mg/片及低取代羥丙基纖維素的用量100 mg/片。釋放度平均為88.2%,持漂時間為7.5h。影響因素試驗中片劑的穩定性均較好。結論 各考察指標均符合規定,該處方工藝可靠。

阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放研究

  【關鍵詞】 阿齊沙坦 胃漂浮緩釋片 制備 體外釋放

  阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市的有多個ARBs,但對于許多患者,僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示,阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險[1,2]。2010年4月28日,日本武田制藥公司(Takeda)完成了該藥物三期臨床試驗。臨床試驗證明,本品具有較好療效,且不良反應發生率較低,依從性較好的特點。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋制劑,口服后能漂浮于胃液之上,同時緩慢釋藥,從而延長了藥物在胃內的滯留時間,使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關報道。本實驗采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對其體外溶出度等制劑質量進行了初步評價。

  1 材料

  1.1 儀器

  TDP型單沖壓片機( 上海天凡藥機制造廠);PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠);2RS-8G智能溶出試驗儀(天津海益達科技有限公司);UV-2450紫外分光光度計(日本島津公司)

  1.2 試藥

  阿齊沙坦(浙江臺州保隆化工有限公司);羥丙甲纖維素HPMC,MethocelK4M、K15M、K100M,上?房蛋录夹g有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC,安徽山河藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司);碳酸氫鈉(湖北興銀河化學有限公司)。

  2 方法和結果

  2.1 制備工藝

  將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩,按等量遞加法混勻,以80%乙醇溶液為粘合劑,采用30目篩制粒,60℃干燥4 h,整粒,加入及硬脂酸鎂,混合均勻,壓片,硬度控制在10-12 kg。

  2.2 質量評價

  測定波長的選擇 精密稱取原藥適量,加0.1 mol·ml-1鹽酸,以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白,于200-400 nm波長范圍內掃描,在240 nm處有最大吸收峰,且輔料無干擾,故選擇240 nm為紫外檢測波長。

  2.3 體外漂浮性能實驗

  采用中國藥典2010年版附錄XC第二法裝置,將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中,轉速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時間和持漂時間T。所制片劑均能在10 min內迅速起漂,持漂時間與處方有關,詳見下文。

  2.4 釋放度試驗

  2.4.1 標準曲線 精密稱取阿齊沙坦對照品10.51 mg,精密稱定,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A),在240 nm的波長處測定吸收度。以濃度C(µg·ml-1)為橫坐標,以吸收度A為縱坐標,進行線性回歸。試驗結果見表1。

  2.4.2 回收率 對照品溶液:精密稱取阿齊沙坦對照品10.53 mg置100 ml量瓶中,加0.1 mol·ml-1鹽酸適量,振搖使阿齊沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,精密量取續濾液5 ml,置100ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。

  2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%,精密稱取阿齊沙坦對照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg,每個濃度3份,共9份,分別置100 ml量瓶中,按處方加入輔料,加0.1 mol·ml-1鹽酸適量,振搖使阿齊沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液5 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

  分別取上述對照品溶液與供試品溶液,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處測定吸收度。計算回收率。試驗結果見表1。

  2.4.4 精密度 取線性關系試驗項下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液,作為供試品溶液,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處連續測定吸收度6次并記錄,試驗結果見表1。

  2.4.5 溶液穩定性 取溶出度測定項下的溶液,分別于0、1、2、4、6小時按溶出度方法測定,考查溶液穩定性,

  結果表明,本法線性、精密度、回收率及溶液穩定性均良好。

  2.4.6 測定方法 取本品,照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),轉速50 r·min-1,以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質,溫度37℃。依法操作,定時取樣(同時補充同溫等量的相應介質),精密量取續濾液5ml,置50ml量瓶中,用溶出介質稀釋至刻度,搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對照品適量,用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A),在240nm波長處分別測定吸光度,分別計算不同時間的累積釋放度。

  2.5 不同因素對片劑體外釋放和漂浮性能的影響

  2.5.1 HPMC規格的選擇 采用“2.1制備工藝”項下工藝制備片劑,分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對體外釋放度的影響,用量均為110 mg/片,結果見圖1。

  HPMC不同規格的影響 (n=3)

  結果表明隨著HPMC黏度增加,釋藥速度減慢,同時隨著黏度的增加,加漂浮性能略有增強,為提高緩釋和漂浮效果,選擇規格為K100M為骨架材料。

  2.5.2 HPMC K100M用量的選擇 選擇規格為K100M為骨架材料,分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對釋放度的影響,結果見圖2。

  HPMC K100M用量的影響 (n=3)

  由以上結果可知,隨著HPMCK100M用量增加,釋藥速度減慢,且 3個用量間存在顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明,當K100M用量增為110mg/片時持漂時間約為7.5 h,綜合考慮制備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。

  2.5.3 碳酸氫鈉用量對釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調節為150mg/片,200mg/片,250mg/片,其它輔料和制備方法不變,比較片劑體外釋藥情況(圖3)。

  碳酸氫鈉用量對釋放的影響(n=3)

  結果表明,所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明,碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強,所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05),150mg/片持漂時間T為5.3 h,這可能是因為碳酸氫鈉用量用量低時易耗竭的緣故。制備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。

  2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調節為50mg/片,100mg/片,150mg/片,其它輔料和制備方法不變,比較片劑體外釋藥情況(見圖4)。

  圖4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響(n=3)

  結果表明,低取代羥丙基纖維素用量增大會導致釋藥速度加快,制備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。

  2.5.5 片劑處方的確定

  將上述處方按2.1所述壓片,體外漂浮性能測定表明,約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障,并保持片劑形狀,漂浮于液面。隨時間延長片劑體積逐漸增加,但仍保持片形完整,持漂時間為7.2 h。

  3 影響因素試驗

  采用鋁塑復合膜包裝,將自制樣品片直接放置于下述條件下:60 ℃(高溫);相對濕度92.5%(高濕);照度4500 lx(強光)。分別于0、5、10 d取樣,試驗結果間表2。

  表2 影響因素考察實驗結果(n=3)

  Tab2 Results of stability experiments of sample

  光照、高溫(60℃)及高濕(92.5%)試驗結果表明,高溫(60℃)及高濕(92.5%)5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化,高溫10天有關物質略有升高,光照試驗各考察指標均為明顯變化。因此為保證本品穩定性,采用雙面鋁塑復合膜包裝。

  4 討論

  本實驗中濕法制粒壓片,處方中使用的HPMC為親水性骨架材料,遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用,而碳酸氫鈉遇酸(胃液)能夠迅速反應產生二氧化碳起到起漂作用,使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑,對促進片劑釋放起到了良好調節作用。本實驗所選用了傳統工藝、成本較低,容易實現產業化生產。

  參考文獻

  [1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589

  [2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93

  [3] 楊訓, 胡連棟. 鹽酸環丙沙星胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放. 中國醫藥業雜志,2007,38(11):776-779

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