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有關藥物研究中蛋白質組學的研究
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【摘要】作者針對藥物研究中蛋白質組學做了一些理論和實踐的探討，包括蛋白質組學研究近況，并對在藥物研究中的應用進行了介紹。
【關鍵詞】藥物研究;蛋白質組學
藥物研究是一個漫長的過程,基因組技術的發展對藥物研究起到了巨大的推動作用,但如何加快藥物發現和藥物開發的速度,開發有效的藥物仍然是藥物研究的重點和難點。蛋白質組學作為基因組時代或后基因組時代的核心部分,可以通過直接比較正常體與病變體、給藥前后蛋白質圖譜的變化弄清疾病的發生發展,發現藥物蛋白靶點及藥物治療的分子機制,從而使快速發現更有效的藥物成為可能。
1蛋白質組學研究近況
1.1蛋白質組學相關概念： 蛋白質組這一概念是1995年由澳大利亞學者[1]最先提出來的,指的在一個特定的時間和空間內,一個基因組、一種細胞組織或一種生物體所表達的全部蛋白質。對蛋白質組相關問題的研究稱之為蛋白質組學,主要是在整體水平上研究細胞內蛋白質的組成及其活動規律。
1.2蛋白質組學相關技術： 經典的蛋白質組學研究技術主要包括四大方面:(1)蛋白質的分離技術;(2)蛋白質鑒定技術;(3)蛋白質相互作用的研究技術;(4)大量數據的分析技術。其中二維凝膠電泳和質譜技術是蛋白分離純化鑒定的核心技術。近幾年隨著蛋白質組學的發展,出現了不少新的研究技術和研究思路,如固相化pH梯度膠條、二維差異凝膠電泳、多維色質聯用、表面增強激光解析離子化-蛋白質芯片系統,表面等離子共振、同位素親和標記等技術的發展,不僅優化了普通二維電泳上樣量和檢測的極限,而且在自動化、特異性和重復性上都有所突破。
2在藥物研究中的應用
近年來,隨著蛋白質組學的快速發展,蛋白質組學技術在藥物研究領域有著越來越多的應用,為高通量、特異性、快速的進行藥物相關研究提供了強有力的技術支持。
2.1靶點的發現和確認： 藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點,包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。篩選與確定新的藥物作用靶點不僅為揭示藥物的作用機理提供了重要信息,而且對新藥的開發研制、建立篩選模型、發現先導化合物等也具有重要意義。
Weingarten等用二維電泳和生物質譜聯用技術,對調節性T細胞進行了蛋白質組學分析,尋找與其功能相關的蛋白靶點,以期找到用于治療多發性硬化癥等免疫系統疾病的新藥物靶點。Hu等對法尼基轉移酶抑制劑的抗癌作用機制進行了蛋白質組學研究。他們對藥物作用前后的卵巢癌細胞總蛋白進行了雙向電泳以及質譜分析,發現熱休克蛋白70在藥物作用后表達上調,然后利用熱休克蛋白抑制劑和酶聯免疫吸附分析進行了后續研究,他們進一步發現熱休克蛋白70能夠對法尼基轉移酶導致的癌細胞凋亡起到保護作用,而熱休克蛋白70的抑制可能成為卵巢癌治療的新靶點[2]。
2.2耐藥相關機制研究中的應用： 在癌癥、感染等疾病的治療中,抗腫瘤、抗菌以及抗病毒等藥物的耐藥問題已經成為相關疾病難治療、易復發的主要原因之一。關于耐藥機制的探討已經成為了抗菌藥物領域的研究熱點。利用該技術,研究人員已經發現了多種與耐藥相關的蛋白,如:磷酸丙糖異構酶、HSP27、Sorcin等可能與胃癌多藥耐藥相關;線粒體轉錄因子A、組蛋白H2B、組蛋白H4、核糖體蛋白L3等可能與結腸癌5-氟尿嘧啶耐藥相關; Sigma調控因子RpoD和膜孔蛋白F可能與銅綠假單胞菌多重耐藥相關等。這些蛋白的鑒定為深入研究藥物耐藥性產生機制提供了線索,而且對進一步篩選具有潛在價值的抗多重耐藥的藥物治療靶點具有參考價值。
2.3臨床醫藥研究中的應用： 近年來,蛋白質組學技術也被廣泛應用于臨床研究中。蛋白質組學技術高通量、大規模的優勢在臨床藥物研究中得以充分發揮。例如:根據不同病理過程中蛋白質的種類和數量的變化,篩選疾病特異性發生變化的蛋白質,把這些特異的與疾病相關的蛋白質作為生物標志物進行疾病篩查和分期、分型;根據不同治療、用藥階段蛋白質表達發生變化的情況,篩選病程、藥物作用相關的蛋白,利用這些蛋白標志物進行病程分析和用藥時機的選擇等;根據生物標志物在不同疾病中的變化,從而辨別疾病的性質和進程,對預后進行判斷等。Eberini等研究了佐劑關節炎大鼠模型服用非甾體類抗炎藥前后血清蛋白質表達圖譜的變化,發現不同的藥物對血清蛋白質表達水平的影響不同,而且血清蛋白表達水平的變化與炎癥參數如關節腫脹等平行。此研究表明,通過研究用藥前后蛋白質譜的變化可以判斷藥物的療效,進而為臨床選擇用藥及觀察療效提供有力依據。
3展望
蛋白質與蛋白質相互作用,交叉形成復雜的網絡系統,是各項生命活動的基礎。從先導化合物設計、靶點的尋找與確認,到藥物療效和毒性的評價,最終到臨床個體化給藥的實現,都是蛋白質組學發揮其技術的舞臺。蛋白質組學技術為新藥研發提供了新的思路,無疑將對藥物研究起到強大的推動作用,將有良好的應用前景。
參考文獻
[1]易紅,楊軼軒,陳主初,等.應用蛋白質組學技術篩選胃癌耐藥相關蛋白質[J].生物化學與生物物理進展, 2006,33(3):267-76.
[2]樂軍,蔣曉飛,梁莉,呂元.蛋白質組學分析多重耐藥的銅綠假單胞菌[J].中國抗生素雜志, 2006,31(8): 496-500.
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