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眩暈定方對兔血管性眩暈氣虛血瘀證模型血液流變學和腦血流圖的影
目的 探討眩暈定方對兔血管性眩暈氣虛血瘀證模型血液流變學和腦血流圖的影響。方法 建立實驗性血管性眩暈氣虛血瘀證家兔模型，以西比靈膠囊為陽性對照藥進行比較，觀察眩暈定方干預前后血液流變學和腦血流圖等改變情況。結果 眩暈定方作用于氣虛血瘀型血管性眩暈動物模型后，中劑量組全血黏度中切為2.56±0.15，高切為3.20±0.26；分別低于西比靈對照組的3.45±0.13、4.92±0.23；差異有顯著統計學意義（P<0.01）；中劑量組腦血流圖速率（V）為（0.009 2±0.002 4）？贅，高于西比靈組的（0.007 6±0.001 8）？贅，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。結論 眩暈定方可有效增加該模型兔的腦血流量，降低血液黏度。〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ To investigate the effect of Xuanyunding(XYD), a formula of Chinese drugs for dizziness, on REG and blood rheology in vascular vertiginous model rabbit with the pattern of Qi deficiency and blood stasis(QDBS). Methods The vascular vertiginous model rabbits with QDBS were prepared, and compared with medicine sibelium, the effects of XYD on REG and blood rheology in these models were evaluated. Results The blood rheological scores in treatment group with middle dosage were respectively 2.56±0.15 and 3.20±0.26，while these in control group were respectively 3.45±0.13 and 4.92±0.23, the differences were significant(P<0.01) between them. The REG velocity score in treatment group with middle dosage were 0.0092±0.0024，while that in control group were 0.007 6±0.001 8, the differences were significant(P<0.01). Conclusion XYD is effective to increase blood volume and decrease blood viscosity in brain circulation.
〔Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ〕 Xuanyunding; vascular vertigo; Qi deficiency and blood stasis; animal model; rabbits; blood rheology; REG
眩暈是神經內科最常見的癥狀，也是常見的使病人最痛苦的癥狀，絕大多數人一生中經歷過此癥。據史玉泉教授報告國內人群眩暈患病率約為5‰，占神經內科門診患者5%～10%，占住院患者的6.7%，占耳科門診患者的7%[1]。眩暈是目前醫學界所面臨的一個很有挑戰性的課題，已被列入“十一五”國家科技支撐計劃。筆者通過多年臨床經驗總結的自擬方“眩暈定方”在臨床應用中療效滿意[2]，因此對該方進行了深入的實驗研究，以期探討該方的作用機制，為進一步研發該方提供實驗依據。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 動物 健康日本大耳白兔70只（湖南中醫藥大學實驗動物中心提供，動物合格證號：湘醫動字D20-003號，環境合格證號：湘醫動字D20-001號），雌雄各半，清潔級，體質量（2.0±0.3）kg，兔齡3～4月，室溫18～20 ℃，濕度65%～70%，除正常組自由飲水進食外，其余家兔自由進水、控制進食＋高脂飼料喂養。
1.1.2 藥物與試劑 眩暈定方濃縮液：該濃縮液由黃芪，當歸，黨參，川芎，赤芍，地龍，葛根，丹參等組成。以上中藥材購于湖南中醫藥大學杏林藥號，浸泡，水煎2次，每次煎得200 mL，合并煎液，濃縮至125 mL，每毫升含生藥1 g；西比靈膠囊：5 mg/粒，西安楊森制藥有限公司生產，批號：20040203；消痔靈注射液：吉林集安制藥集團，批號：20040416；硫化鈉：上海昊化化工有限公司，批號：20031206。
1.1.3 儀器 REG-IG2型血流圖診斷儀（湖南益靈新技術有限公司），參數依據受試對象作相應調整設置；DV-Ⅲ錐板式血液黏度計（美國Brookfield公司）；“可調速動物眩暈產生儀”：用湘潭華成機電設備有限公司生產的YCT112-4A型調速電機改制（由湖南誠信機械加工廠協助完成），在其直流調速電機前加一個調速器，使旋轉速度0～150 r/min自由可調，再在電機上連一個圓形金屬盒放置家兔用，大小（直徑×高）：35 cm×35 cm；“逃避刺激反射訓練箱”：自制一大小為（長×寬×高）：70 cm×65 cm×65 cm的木籠子，底板為鐵絲網，在籠內安裝1個25 cm的高臺，其面積為65 cm×30 cm大小，配套塑料球形刷1把作為疼痛刺激工具。
1.1.4 高脂飼料 每100 g高脂飼料中含膽固醇1 g，蛋黃粉15 g，豬油5 g（由湖南中醫藥大學實驗動物中心提供）。
1.2 方法
1.2.1 造模方法 選取清潔級健康成年日本大耳白兔70只，體質量（1.9±0.3）kg, 雌雄各半，隨機抽取其中8只作為正常組，予以普通飼料80 g/（kg·d），每天分兩次喂給，不作任何干預；其余62只采用饑餓＋高脂飼料＋旋轉＋頸椎旁注射硬化劑復合方法造模，以跳臺耗時、腦血流圖為血管性眩暈評價指標，以行為、體質量、毛發、胸腺、肝臟的DNA含量為氣虛評價指標，以舌苔、血液流變為血瘀評價指標。造模時間：先予以頸椎旁注射硬化劑（記為實驗開始第1天），1周后重復1次，6周造模成功；予以高脂飼料10 g/（kg·d），時限1～6周；予以饑餓干預，即在高脂飼料干預之外，另給予普通飼料15 g/（kg·d）同時一次投予，時限1～6周；在第39～41天時進行逃避刺激反射訓練，第42天旋轉，測定旋轉前后的跳臺耗時。第42天對正常組和造模家兔全部復查體質量、腦血流圖、血液流變學，得出結果后對家兔進行系統評分，按照預試造模成功率約為70％，約有40只家兔可望造模成功。
1.2.2 動物分組及給藥方法 在評估上述已造模動物后，將評分結果為陽性的家兔選出，每組按體質量由小到大編號，采用完全隨機設計方法再分為模型組、西藥對照組、XYDF低、中、高劑量組5組，雌雄各半。各組恢復正常喂養；西藥對照組予以西比靈1.205 mg/（kg·d）溶于35 mL蒸餾水中灌胃；低、中、高劑量分別予以眩暈定方濃縮液4.45、8.91、17.82 mL/（kg·d）灌胃，灌胃藥液總量不足35 mL者加蒸餾水配齊，1 d 1次，時限為第46～56天。第57天起停止灌胃并休息5 d，第61天再測體質量、腦血流圖、血液流變及旋轉前與后跳臺耗時。比較干預前后腦血流圖、血液流變學的改變情況。
1.2.3 腦血流圖的描記與分析方法 采用REG－IG2型血流圖自動分析診斷儀（由湖南益靈新技術有限公司據預試結果已對參數作相應調整設置），在造模前后各測定腦血流圖1次，比較硬化劑注射側（左側）椎－基底動脈系統前后腦血流圖各指標的變化。方法：硫化鈉脫毛后第3天在安靜清醒狀態下測量家兔腦血流圖，先把家兔俯臥固定在固定架上，采用枕-乳突導聯，然后將改良后的矩形電極放置在前額正中、左右乳突和枕后，主振頻率90 kHz，二電極法，定標Z=0.1Ω，記錄家兔腦血流圖，由計算機采樣作拐點分析（包括二階導數），計算波幅、面積（S）、速率（V）、阻力指數（F1）、彈力指數（Z1）等參數的變化[3]7-9。
1.2.4 血液流變學指標的測定及分析方法 動物空腹禁食、禁水8 h后，抽取耳緣靜脈血2 mL（加1.25萬u/mL肝素0.2 mL），經循環水浴（37 ℃），通過DV-Ⅲ錐板式血液黏度計測定全血粘度，每次樣本量為0.5 mL，每個樣本測量3次，取其均值，黏度計轉速范圍為100 s-1（低切）、1 000 s-1（高切），測得數據由計算機自動記錄[Rheocalc32軟件（Brookfield公司）]。
1.3 統計學分析
計量資料以“平均值±標準差”（ｘ±ｓ）表示；多組樣本均數間比較采用方差分析；兩兩比較用Q檢驗；使用SPSS13.0統計軟件。
2 結果
2.1 血液流變學改變比較
全血黏度分高切變和低切變，高切變黏度反映紅細胞的變形能力，紅細胞變形能力低的血液，其高切變黏度就高；低切變黏度反映紅細胞的聚集能力，紅細胞相互聚集的血液，其低切變黏度增高。本實驗取外周靜脈血作全血黏度比較，見表1。
表1資料經統計學處理表明：模型組與正常組比較差異有顯著統計學意義（P<0.01），提示模型組血黏度明顯高于正常組；西比靈組與模型組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示西比靈無降低血黏度作用；眩暈定方中、高劑量組與正常組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示眩暈定方中、高劑量干預模型家兔后血黏度基本恢復至正常水平。
2.2 腦血流圖比較
腦血流圖的主要觀察指標有：波幅、面積、速率、阻力指數Z1、彈力指數F1等，其中速率＝面積/時間，反映血流速度變化快慢，是指某一時刻流入的血流量，是最為集中反映腦血流量的有效指標。結果見表2、圖1～2。
表2資料經統計學處理表明：模型組與正常組比較差異有顯著統計學意義（P<0.01），提示模型組腦血流圖速率明顯低于正常組，腦血流圖速率這一指標可以衡量造模是否成功。眩暈定方高、中劑量組與西比靈組比較差異有統計學意義（P<0.05和P<0.01），提示眩暈定方低、中劑量組增加腦血流圖速率作用優于西比靈組；西比靈、眩暈定方藥物干預組與正常組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示各藥物干預模型家兔后基本恢復至正常水平。
3 討論
血管性眩暈是指由于前庭系統的血液灌注不足而導致前庭系統功能障礙， 使患者感到眩暈。前庭系統血液灌注不足主要取決于椎-基底動脈系統的血管狀態、血液成分及血流灌注壓[4]。對于血管性眩暈的發病機制當前認識如下[5-8]。
由于動脈粥樣硬化、血液黏稠度增高、血壓偏低等原因導致內聽動脈或其他動脈血栓形成或短暫性腦缺血發作，進而導致腦干缺血和內耳缺血缺氧，血管壁滲透性增高，膜迷路積水，從而使神經元代謝受損，包括氧化損傷和鈣穩態失衡，突觸效能下降，眩暈出現，若缺血反復發作或長期存在致前庭器官及神經退行性變；此外，由于旋轉致自主神經調節障礙，內聽動脈痙攣引發內耳缺血缺氧也是血管性眩暈的發病機制之一。
在目前幾種用于測量腦血流量的方法中，腦血流圖是一種無創性的反映搏動性腦供血情況、估計腦血管的充盈狀況、腦血管調節機能和血管彈性的檢查方法，正是由于其無創性，利于實驗動物多次檢測。另一方面，腦血流圖是一種較好的定量評定指標，可客觀有效地評價家兔眩暈實驗中椎動脈血流變化情況，從而間接的評價眩暈的有無。腦血流圖的基本特征是隨心動周期而變化的周期性，分析指標的核心是周期性曲線上各拐點的變化以及各拐點之間的相關性。腦血流圖分析的依據是血液流體動力學原理，分析的重點是流入與流出關系[3]7-9。腦血流圖上波形曲線上的拐點，可通過二階微分函數識別，為腦血流圖分析客觀化、數量化、標準化和自動化解決了關鍵技術[9]。腦血流圖的觀察指標有：波幅、面積、速率、阻力指數Z1、彈力指數F1等，其中速率＝面積/時間，反映血流速度變化快慢，是指某一時刻流入的血流量，是最為集中反映腦血流量的有效指標。模型組速率較造模前及正常組、藥物干預組明顯降低，顯示腦血流量減少，可能是椎動脈局部狹窄、動脈彈性降低、血液黏稠度增高的結果，而藥物干預后腦血流圖速率較模型組高，可能是眩暈定方擴張微血管、降低血黏度的結果。
血液流變學與中醫血瘀的關系密切，血流流變學指標反映血液的黏滯性、濃稠性、聚集性和凝固性，是血瘀證病理變化的重要參數。全血黏度主要由紅細胞和變性能力所決定，家兔的紅細胞與人相同，均為無核紅細胞，其聚集性與人相對接近，當血液黏滯度增高、顯著的高黏狀態，這勢必影響微循環的灌注；全血黏度增高則血液流動性差，最終導致微循環障礙。在灌注壓和血管口徑不變的情況下，腦血流量與血液粘滯度成反比，即血液黏滯度升高時腦血流量降低[10]。本研究采用錐板粘度計方法，在不同切變率下進行檢測，較全面地反映了不同切變率下的全血黏度變化。與正常組比較，造模后模型組低、高切變率明顯增高，說明本法造模可增加家兔血液的黏滯性；眩暈定方對低、高切變率(特別是高切)下的全血黏度有顯著降低作用，從一個側面證明了該方確有化瘀作用。
根據本研究結果，眩暈定方可有效增加該模型家兔的腦血流量，降低血黏度。
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