中醫(yī)學論文范文
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摘要：現(xiàn)代醫(yī)學對動脈粥樣硬化（AS）發(fā)病機制的深入探索，不斷啟發(fā)著中醫(yī)藥對AS病因病機的認識。目前研究認為，AS是由多種原因?qū)е碌膹?fù)雜疾病，其發(fā)病不單純是由于“痰、瘀、毒”三因素，脾腎虧虛，營衛(wèi)失調(diào)，肺失治節(jié)亦是導(dǎo)致AS的重要原因，因此，選用單一作用靶點藥物很難取得滿意療效。而中醫(yī)藥具有多重作用機制，為有效治療AS提供了可能。近年來臨床采用具有補腎、活血、化痰、益氣、化積等功效的方藥防治AS取得了較好療效；基礎(chǔ)實驗從細胞自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞凋亡等新視角初步闡釋了中醫(yī)藥治療AS的科學內(nèi)涵。
關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；動脈粥樣硬化；新進展；病因病機。
隨著人們生活方式的改變，由動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）所致的心腦血管事件發(fā)病率不斷提高。如何更好地防治AS是當前醫(yī)學界面臨的重大公共衛(wèi)生課題。現(xiàn)代醫(yī)學對AS的發(fā)病機制展開了深入探索，并取得了重大進展，如在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞自噬、細胞凋亡等方面，但往往作用單一，難從多個節(jié)點有效防治AS．中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，辨證把握疾病演變規(guī)律，對防治復(fù)雜疾病優(yōu)勢明顯。本文將就近年來中醫(yī)藥治療AS的新視角做一概述。
中醫(yī)藥對AS的新認識。
AS的發(fā)生發(fā)展是一個十分復(fù)雜的病理生理過程。長期以來，有關(guān)AS的機制研究主要集中于氧化應(yīng)激學說、脂質(zhì)浸潤學說、內(nèi)皮損傷學說等。然而上述觀點卻不能完全闡明AS的發(fā)病機制，如血脂水平與AS發(fā)病之間存在非線性關(guān)系；AS斑塊中細胞更新并非都是慢性炎性反應(yīng)及脂質(zhì)浸潤所致等[1]．對此，申定珠等[2]綜合2003年國際動脈粥樣硬化學會發(fā)布的《預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床指南》、2008年弗萊明漢心臟研究報告及補腎中藥抗AS臨床應(yīng)用實踐提出，AS實際上是一種與機體衰老密切相關(guān)的慢性退行性疾病，并認為細胞端粒長度和端粒酶活性改變可能是AS病理進程的關(guān)鍵橋梁，應(yīng)積極探討AS從腎論治，從細胞端粒途徑調(diào)控AS血管老化可能是闡釋補腎中藥作用機制的有效靶點。
張嘉皓等[3]認為，“脈道不利”是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的基本病理表現(xiàn)。脈道既是氣血精微運行的通道，同時也需要氣血精微的濡養(yǎng)。如脈道不能貫通，則可變生他疾。現(xiàn)代研究表明，脾氣虛是造成胰島素抵抗、糖脂質(zhì)代謝異常、線粒體功能缺陷和內(nèi)皮功能紊亂的重要原因，通過調(diào)補脾胃能起到胰島素增敏防治AS的作用[4—5]．王磊等[6]亦認為，AS與脾氣虛相關(guān)。“氣者，身之根本也”，“氣虛不足以推血，則血必有瘀”，痰瘀蘊結(jié)日久易損傷脈絡(luò)形體導(dǎo)致AS．
王進[7]認為，AS與中醫(yī)溫病學說之營分證和血分證有類似的特征。辨證或營分，或血分，或兼而有之；或一臟一腑，或隨證變化，似無適從，然其最終轉(zhuǎn)歸仍在血脈。心主血脈，為五臟之首，故其治應(yīng)強調(diào)治心，以通五臟，令全身陰陽調(diào)和、氣血通暢。肖維剛等[8]認為，營衛(wèi)均依脈而行，通過絡(luò)脈相互貫通，與“脈”關(guān)系密切。脈絡(luò)通則營衛(wèi)和，二者在隨脈運行過程中相互感應(yīng)、交會，棄脈則營衛(wèi)行無所蹤，拋營衛(wèi)則脈無實可言。若營衛(wèi)交會生化失常，脈絡(luò)失其滋養(yǎng)顧護，無形之邪客于脈中，日久則必生痰瘀，阻于脈道。恰如AS進展過程中內(nèi)皮損傷、血小板黏附聚集、平滑肌細胞遷移等環(huán)節(jié)。故從營衛(wèi)交會生化角度探討AS的形成機制具有積極意義。
另有研究[9]認為，人類生存環(huán)境的惡化也是導(dǎo)致急性心血管事件高發(fā)的誘因，如短期內(nèi)急性暴露于PM2．5濃度嚴重超標的大氣環(huán)境中，可直接誘導(dǎo)機體NLRP3炎性體活化，促進炎性細胞因子——白細胞介素—1β（interleukin—1β，IL—1β）表達，啟動炎性反應(yīng)修復(fù)或失控性炎性反應(yīng)損傷過程，進而導(dǎo)致易損斑塊破裂，血栓形成。此當屬肺臟受邪，心肺同病之證。病機以氣陰兩虛為本，毒損絡(luò)脈為標。臨證應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血解毒為法，以復(fù)肺臟“朝百脈，主治節(jié)”功能。
中醫(yī)藥干預(yù)AS的臨床研究。
AS的成因涉及到諸多因素，現(xiàn)代醫(yī)學主要采取抗凝、抗氧化應(yīng)激及調(diào)脂等方法防治AS及相關(guān)疾病，雖在臨床上取得了一定成效，但很難從根本上預(yù)防AS的發(fā)生發(fā)展，且治療費用昂貴，并存在消化道出血等潛在風險，制約著其在臨床上的普及應(yīng)用。而中醫(yī)藥具有多途徑、多靶點作用，為有效防治AS提供了可行性。陳文強等[10]采用補腎活血化痰法干預(yù)頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）斑塊，治療組可有效改善患者中醫(yī)證候，改善頸動脈血流、搏動指數(shù)，降低頸動脈不穩(wěn)定斑塊的數(shù)目、斑塊Crouse積分及頸動脈內(nèi)中膜厚度。蔡云等[11]通過觀察150例腎陰虧虛兼痰瘀互結(jié)型亞臨床CAS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脈通顆粒較阿托伐他汀可有效降低甘油三酯（triglyceride，TG）、脂蛋白A（lipoprotein a，LPa）濃度，下調(diào)CD14+、CD16+細胞/單核細胞水平及白細胞介素—16（interleukin—16，IL—16）表達，進而干預(yù)CAS進程。程振業(yè)[12]采用三子養(yǎng)親湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療原發(fā)性高血壓合并CAS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥治療組較西藥組能有效抑制炎性反應(yīng)，降低Hcy及血脂水平，縮小中心動脈壓壓差，提高患者生活質(zhì)量，延緩CAS進程。宋魯成教授認為，AS早期和進展期病理過程與腫瘤細胞增殖大致相似，主要以血管平滑肌細胞增殖為主，細胞凋亡相對較少。兩者在疾病的不同階段具有相同的病因病機，熱毒、痰濁、血瘀、體虛等是兩者致病的共同因素，治療上可取異病同治之法。通過分析AS和腫瘤患者發(fā)病情況發(fā)現(xiàn)，AS與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)性大（P<0．05），二者在中醫(yī)證型分布上無差異[13]．采用具有抗腫瘤作用的益氣化積方治療CAS，結(jié)果表明益氣化積方在降脂、抗炎、降低頸動脈內(nèi)中膜厚度及減小頸動脈斑塊面積等方面療效顯著（P<0．05）[14]．劉茜等[15]采用鹿紅顆粒治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并心功能不全的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在降低患者B型鈉尿肽（B—type natriuretic peptide，BNP）水平，改善心肌重構(gòu)、增強患者心臟收縮功能，提高患者生活質(zhì)量及運動耐量方面均優(yōu)于對照組。
中醫(yī)藥干預(yù)AS的實驗研究。
1． 中醫(yī)藥對細胞自噬的影響 細胞自噬是近年來AS研究的熱點。大量證據(jù)顯示，進展型AS斑塊中存在自噬現(xiàn)象，適度自噬對AS具有保護作用，過度自噬將導(dǎo)致整個細胞功能崩潰。血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的異常自噬能直接影響AS的進程及斑塊穩(wěn)定性[16—17]．在內(nèi)皮細胞自噬過程中，陳皮—半夏作為臨床經(jīng)典化痰對藥，能夠有效抑制參與自噬特異性基因Beclin—1表達，進而上調(diào)AS斑塊PI3K—Akt途徑，降低LC—3Ⅱ/LC—3Ⅰ的比值，減少內(nèi)皮細胞自噬，而這可能是化痰法治療AS的機制之一[18]．光果甘草定能通過下調(diào)氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，ox—LDL）誘導(dǎo)的人主動脈內(nèi)皮細胞（HAVEC）自噬相關(guān)因子Beclin—1及LC—3的表達，減少HAVEC自噬小體生成，增加HAVEC活性[19]．葫蘆素能增強脂多糖（lipoplysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的RAW264．7巨噬細胞自噬，發(fā)揮抗炎作用[20]．犀角地黃湯能通過下調(diào)大鼠大腦中動脈栓塞模型腦組織自噬相關(guān)基因Beclin—1、ATG—5和LC—3的表達，起到腦保護作用[21]．
2． 中醫(yī)藥對細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的影響 研究表明[22—23]，ERS在AS進程中作用顯著。血管平滑肌細胞和巨噬細胞在AS斑塊內(nèi)產(chǎn)生大量高分泌蛋白，易誘發(fā)ERS，持續(xù)的ERS將激活炎性反應(yīng)和凋亡信號，引起細胞功能紊亂，甚至凋亡，從而導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。丹參酮ⅡA[24]能通過上調(diào)血管平滑肌細胞胞質(zhì)中ERS標志蛋白基因BIP表達，放大ERS信號，激活下游的凋亡信號分子，進而逆轉(zhuǎn)AS病變。淫羊藿苷[25]能通過下調(diào)Hcy誘導(dǎo)的兔血管內(nèi)皮細胞損傷模型GRP78 mRNA表達水平，減緩內(nèi)皮細胞ERS，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護作用。當ERS時間過長時，細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)，易致使BIP表達下降，亦能啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)凋亡程序，導(dǎo)致細胞死亡。葛根通脈飲[26—27]能通過下調(diào)主動脈組織ERS相關(guān)分子CHOP蛋白以及BIP蛋白表達，抑制Hcy所致兔主動脈組織ERS，發(fā)揮抗AS作用。
3． 中醫(yī)藥對細胞凋亡的影響 細胞凋亡亦是導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展的重要原因，而內(nèi)皮細胞凋亡則可能是誘發(fā)AS的始動因素。白藜蘆醇[28]、吳茱萸次堿[29]能通過降低乳酸脫氨酶（lactate dehydrogenase，LDH）及腫瘤壞死因子—α（tumornecrosis factor—α，TNF—α）含量，激活VR1，促進降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）mRNA表達，提高內(nèi)皮細胞存活率，減少其凋亡細胞數(shù)目，進而降低LPC誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷。三棱、莪術(shù)[30]能通過升高Bcl—2表達水平，下調(diào)Bax表達，抑制內(nèi)皮細胞凋亡。通心絡(luò)膠囊[31]能通過激活PI3K/Akt信號通路，上調(diào)HIF—1α的表達，下調(diào)缺氧后血管內(nèi)皮細胞Caspase—3蛋白活性，降低其凋亡率。郭春雨等[32]采用活血中藥（芎芍膠囊）、解毒中藥（黃連膠囊）及活血解毒配伍（芎芍膠囊和黃連膠囊）含藥血清干預(yù)ox—LDL誘導(dǎo)的HAVEC，與模型組比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各含藥血清組可顯著提高細胞一氧化氮（nitrogen monoxide，NO）水平，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）蛋白表達，降低內(nèi)皮素—1（endothelin—1，ET—1）、IL—1β、E—selectin和細胞間黏附分子—1（intercellular cell adhesion molecule，ICAM—1）含量，減少HAVEC凋亡。且活血解毒組細胞相關(guān)炎性因子表達較其他組有進一步降低的趨勢。在成熟的斑塊內(nèi)，巨噬細胞亦可見到細胞凋亡的特征性表現(xiàn)。巨噬細胞凋亡分泌的細胞因子能促進其在斑塊部位聚集及血管平滑肌細胞增殖。荷脂的巨噬細胞凋亡可促進脂質(zhì)斑塊進展，并影響其穩(wěn)定性。黃連溫膽湯含藥血清能明顯提高巨噬細胞生存率，上調(diào)炎性因子IL—10表達，減少巨噬細胞泡沫化及ox—LDL引起的巨噬細胞凋亡，降低巨噬細胞脂質(zhì)吞噬作用，說明黃連溫膽湯的抗AS作用可能與抵抗巨噬細胞凋亡有關(guān)[33]．
小結(jié)與展望。
現(xiàn)代醫(yī)學對AS發(fā)病機制的深入探索，不斷啟發(fā)著中醫(yī)對AS病因病機的認識。目前研究認為，AS是由多種原因?qū)е碌膹?fù)雜疾病，其發(fā)病不單純是由于“痰、瘀、毒”三因素，脾腎虧虛、營衛(wèi)失調(diào)、肺失治節(jié)亦是導(dǎo)致AS的重要原因，因此，選用單一作用靶點藥物很難取得滿意療效。而中醫(yī)藥具有多重作用機制，為有效防治AS提供了可能。近年來，臨床采用具有補腎、活血、化痰、益氣、化積等功效的中藥防治AS取得了較好療效；實驗從細胞自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、細胞凋亡等新視角初步闡釋了中醫(yī)藥治療AS的科學內(nèi)涵。但由于中醫(yī)藥對AS發(fā)病機制的研究尚不深入，導(dǎo)致其治則和方藥多變，臨床藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確；且缺乏科學數(shù)據(jù)和對照研究，為其進一步研究帶來了困難。針對中醫(yī)藥研究的上述特點，具有中醫(yī)特色的AS研究模式有待建立，科學的中醫(yī)研究評價方法及關(guān)鍵技術(shù)有待開發(fā)。應(yīng)在不斷挖掘中醫(yī)傳統(tǒng)理論的基礎(chǔ)上，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)生物學、網(wǎng)絡(luò)藥理學及大數(shù)據(jù)科學等研究方法組方，將中醫(yī)宏觀證型與現(xiàn)代醫(yī)學的微觀辨病有機結(jié)合起來[34]，不斷推陳出新，深入探索中醫(yī)藥發(fā)揮作用的藥效學基礎(chǔ)及機制。
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