高危型HPV檢測在宮頸病變隨訪中的價值

　　高危型HPV檢測在宮頸病變隨訪中的價值

　　【摘要】 目的探討高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)檢測在宮頸癌及其癌前病變隨訪中的臨床意義。

　　方法采用HPV-DNA檢測(HC-2)、薄層液基細胞學檢查(LCT)對術后組織病理學確診為宮頸癌及其癌前病變的174例病人進行追蹤隨訪。

　　結果經規范治療后隨訪過程中,術后1、3、10與22月HR-HPV-DNA檢測預測病變殘留或復發的陽性預測值分別為23.9% 30.8%、55.2%與45.7%，陰性預測值均為100%。

　　宮頸錐切組1、3、10及 22月HPV陰性率分別為65.0%、68.9%、87.2%與86.7%;全子宮切除組1、3、10及 22月HPV陰性率分別為63.2%、70.6%、75.0%與79.4%;廣泛子宮切除組1、3、10及 22月HPV陰性率分別為53.0%、71.0%、80.0%與67.0%。

　　結論HR-HPV-DNA檢測在宮頸癌及宮頸上皮內瘤變治療后隨訪中起重要作用。

　　針對不同級別病變采用的手術方式均可有效清除HPV感染，但其轉陰需要一定時間。

　　治療后HR-HPV仍陽性者應及時進行干預，以減少病變復發。

　　【關鍵詞】 人乳頭瘤病毒;宮頸腫瘤;隨訪研究

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo approach the clinical significance of the high-risk human papillomavirus (HR-HPV) in the follow-up of cervical cancer and precancerous lesions.MethodsFollow-up using HPV-DNA testing (HC-2) and thin-layer liquid-based cytology (LCT) on 174 patients,whose postoperative histological diagnosis was cervical cancer or precancerous lesion.

　　ResultsWith standard treatment, After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HR-HPV-DNA test results can predict residual or recurrent lesions, and it’s positive predictive value was 23.9%, 30.8%, 55.2%, 45.7%, respectively;the negative predictive values were all 100%.

　　After 1 month,3 months,10 months,22 months of follow-up, HPV-negative rates of the patients who had cervical conization were 65.0%,68.9%,87.2%,86.7%,respectively;the rates of the patients who had hysterectomy were 63.2%,70.6%,75.0%,79.4%;and the rates of the patiens who had radical hysterectomy were 53.0%,71.0%,80.0%,67.0%.ConclusionHR-HPV-DNA detection plays an important role in cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia’s follow-up.

　　The surgical modes for different levels of disease can removal HPV infection effectively. However,it perhaps takes some time.

　　After treatment,the HR-HPV-positive patients should been intervened in oder to reduse the residue or recurrence.

　　[KEY WORDS]human papillomavirus; uterine cervical neoplasms; follow-up studies

　　目前根據我國國情，預防宮頸癌最有力的措施是消滅宮頸上皮內瘤樣變(CIN)。

　　但有研究顯示，CIN經宮頸錐切術后殘留和復發率仍達到3.0%～47.3%[1-2],因此隨訪監測不可輕視。

　　高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV) 生殖道持續感染是引發宮頸癌及其癌前病變的重要病原學因素[3]，但其對病變預后的影響，各文獻報道不一。

　　本研究旨在對宮頸癌及CIN治療前后HR-HPV檢測結果進行分析，借以評估宮頸病變治療效果及治療后病變殘留或復發的情況。

　　現將結果報告如下。

　　1對象與方法

　　1.1研究對象

　　2006年9月1日—2007年4月30日，在我院行手術治療且術后均行嚴密隨訪的宮頸癌及CIN病人174例，年齡22～56歲，平均43.3歲。

　　所有病人治療前均行薄層液基細胞學檢查(LCT)及HR-HPV檢測，經規范的治療后隨訪中復查LCT及HR-HPV，隨訪時間為術后1、3、10個月，3次結果均正常后則每年隨訪一次，檢測結果異常的病人行陰道鏡檢查。

　　隨訪時間最短者2年，最長者2.8年，平均2.3年。

　　1.2研究方法

　　1.2.1HR-HPV-DNA檢測對受檢者進行HR-

　　HPV機會性篩查，以細胞學涂片采樣后,采用美國Digene公司的第二代雜交捕獲試驗(HC2Ⅱ)的采樣工具包從宮頸管采集相應標本,檢測目前已知的13種致癌型HPV-DNA，檢測標本以HPV-DNA≥1.0 ng/L為陽性。

　　1.2.2LCT標本均采用Autocyte液基薄層制片機(美國Tripath Imaging公司產品)制片，全自動巴氏染色。

　　按照細胞病理學系統(TBS，2001)標準進行診斷。

　　1.2.3宮頸病理學檢查對因細胞學異常而HPV檢測陰性但臨床高度懷疑病變或HPV反復陽性的病人行宮頸3、6、9、12點鐘及可疑病變處多點活檢,對宮頸活檢異常者根據宮頸疾病診治指南進行相應的治療。

　　所有病理標本由病理科醫師進行閱片,以病變程度最重處作出最終的病理診斷。

　　1.2.4診斷標準連續兩次細胞學檢查均正常且陰道鏡檢查無異常即認為無殘留或復發，無論HR-HPV-DNA檢測結果如何;組織學證明存在任何級別的CIN均認為存在病變殘留或復發[4]。

　　所有腫瘤經根治性手術切除且標本切緣無腫瘤，初次手術1年后又出現腫瘤的，定為術后復發;如果手術后術野內大體腫瘤持續存在或初次手術后1年內局部腫瘤再現的，稱為術后腫瘤未控[5]。

　　2結果

　　2.1術后HR-HPV-DNA檢測陽性與陰性預測值

　　經規范治療后隨訪過程中，存在病變殘留或復發(宮頸癌為術后未控或復發)者共16例，術后1、3、10與22月HR-HPV-DNA檢測結果陽性預測值分別為23.9%、30.8%、55.2%與45.7%，陰性預測值均為100%。

　　2.2術后HR-HPV陽性與病變殘留或復發關系

　　經規范治療后宮頸癌組與宮頸病變組各8例病變殘留、未控或復發。

　　1個月隨訪時HR-HPV陽性者隨訪結束后癌前病變殘留或復發率為18.2%(8/44)，宮頸癌未控或復發率為34.8%(8/23);3個月時分別為21.1%(8/38)、57.1%(8/14);10個月時分別為42.1%(8/19)、80.0%(8/10);22個月時分別為42.1%(8/19)、50.0%(8/16)。

　　2.3不同手術方式后HR-HPV清除率比較

　　本文90例行冷刀錐切術的病人術后1、3、10與22月HR-HPV陰性的例數分別為59、62、79與78例。

　　34例行全子宮切除術的病人術后1、3、10與22月HR-HPV陰性的例數分別為21、24、26與27例。

　　50例行廣泛子宮切除術的病人術后1、3、10與22月HR-HPV陰性的例數分別為27、36、40與34例。

　　其中，冷刀錐切組和全子宮切除組術后10、22月陰性率差異不明顯，廣泛子宮切除組術后22月陰性率反而較術后10月下降。

　　3討論

　　3.1術后HR-HPV感染情況與宮頸病變殘留或復發的關系

　　研究證實，HR-HPV感染是引起宮頸癌及其癌前病變的主要因素，其感染是否持續存在對宮頸癌及CIN的發展和轉歸至關重要[6]。

　　HPV陽性者在隨訪過程中確診為CINⅠ的概率為陰性者的3.8倍，發展為CINⅡ和CINⅢ的可能性為陰性者的12.7倍，且HPV檢測可預測宮頸癌病人的預后，HPV陰性者其累計無瘤生存率為100%，而陽性者僅為56%[7]。

　　經合理規范的治療后，CIN復發、持續和進展為浸潤癌的發生率仍比正常人高4～5倍，其危險因素來自于多個方面。

　　然而，有文獻報道，年齡、錐切術的病理結果、腺體浸潤、宮頸內的邊緣情況、間質浸潤及宮頸內搔刮術結果并不是病變殘留獨立的高危因素，而術后HR-HPV的清除情況卻直接影響病變的殘留或復發[8]。

　　NAGAI等[9]認為，HPV陽性是術后病變殘留或復發的標志。

　　本研究對174例行規范治療后的病人進行隨訪，結果顯示，術后1月HR-HPV的感染情況與病變的殘留或復發密切相關，且隨著隨訪時間的延長，陽性者中病變殘留或復發的可能性也隨之增大。

　　由此可見，術后應早期進行隨訪，對于HR-HPV陽性者，應及早采取措施，并嚴密監測。

　　我院對術后3個月隨訪時HPV仍為陽性的病人進行干預治療，并縮短隨訪間隔，以密切監測HPV負荷量的變化情況。

　　文獻報道，CIN病人經干預治療后，大于50%病人的HPV感染可在7.5個月內清除，干預治療可明顯降低宮頸HPV攜帶率[10]。

　　對于細胞學無異常且HR-HPV陰性者，可適當延長隨訪間隔。

　　3.2不同手術方式療效評價

　　有的學者認為，絕經后是CIN復發的高危因素[8];也有研究報道，對于CIN Ⅲ，錐切可完全替代全子宮切除術，即使老年病人也不例外[11]。

　　故對于不同年齡段、不同病變級別的處理還存在一些爭議，尤其是絕經后的CIN Ⅲ病人，因其鱗柱交界部受性激素影響內移，其手術方式選擇存在差異。

　　本組納入研究的174例病人，不同手術方式均可有效治療相應級別的CIN，并可有效清除其HR-HPV感染，在術后1、3、10月的3次隨訪中其陰性率均存在較大差異，可見術后HPV清除需要一定時間，資料顯示為8～10個月。

　　本研究中術后1月HPV陽性者73.3%可在術后3月～1年的復查過程中轉為陰性，其中18例持續陽性者16例細胞學存在異常，經組織病理學檢查確診為病變殘留或復發。

　　因此，病人術后HPV陰性或其負荷量持續降低提示病變預后良好，對于術后HPV檢測持續陽性且呈升高趨勢者應高度警惕其病變殘留或復發。

　　本研究結果中，廣泛子宮切除組22月HPV陰性率較術后10月下降，原因是多方面的。

　　首先，行廣泛子宮切除術者病變程度較重，術后復發率較高;其次，這部分病人術前HR-HPV負荷量較高，拷貝數多，清除困難;再次，部分病人依從性差，術后未行徹底輔助治療，以及病人自身免疫力較差，再感染可能性大等多種原因導致此部分病人術后22個月的HPV陰性率低于術后10個月的陰性率。

　　由此可見，宮頸癌病人術后應相對縮短隨訪間隔，并延長隨訪時間，針對術后HPV陽性者更應密切監測，并及時治療。

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