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脫甲基制備大黃素的方法比較
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【摘要】 目的與方法 將大黃素甲醚脫甲基制備大黃素，對(duì)以三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸作為催化劑的3種方法進(jìn)行比較。 結(jié)果與結(jié)論 3種方法中，采用氫溴酸作催化劑的反應(yīng)選擇性最高，收率達(dá)到95.67%，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H?NMR和EI?MS確證。
【關(guān)鍵詞】 大黃素 大黃素甲醚 脫甲基 氫溴酸
大黃素(emodin)屬單蒽核類1,8?二羥基蒽醌衍生物，具有諸多的藥理作用,尤其是具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，近年來受到廣泛關(guān)注[1]。
大黃素的來源途徑主要有兩種：一是從蓼科植物中提取分離，李義平[2]等已經(jīng)對(duì)大黃素的提取分離工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究;二是對(duì)大黃素進(jìn)行全合成或半合成研究，合成方法主要有3種，即：Friedel?Crafts酰化法，Micheal加成法及Ullman法[3]。以上3種全合成或半合成方法，F(xiàn)riedel?Crafts酰化法僅適用于對(duì)稱的蒽醌制備，Micheal加成法會(huì)產(chǎn)生具有毒性的氫氰酸，而Ullmam法步驟繁瑣，操作困難。
大黃素甲醚與大黃素的結(jié)構(gòu)類似，是大黃素3位羥基的甲基化產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn),蓼科植物中富含大黃素甲醚，根部含量較高，在何首烏中總蒽醌含量可達(dá)1.5%～5%[4] ，可以通過簡單的pH梯度萃取大量制備。通過提取何首烏得到大黃素甲醚，再通過脫甲基的方法使大黃素甲醚轉(zhuǎn)化成大黃素成為制備大黃素的有效方法之一。
脫甲基的方法已有多篇文獻(xiàn)[4-7] 報(bào)道，其中常見的反應(yīng)系統(tǒng)包括：①稀硫酸，氫鹵酸法;②鹵化硼和鹵化鋁法;③碘化鎂和碘化鋰法;④選擇性氧化試劑法。根據(jù)大黃素甲醚的空間構(gòu)象和理化性質(zhì)等因素，本文選擇氯化鋁、硫酸和鹵酸3種脫甲基法分別進(jìn)行考察，并對(duì)反應(yīng)中的原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度3個(gè)影響因素進(jìn)行考察對(duì)比，結(jié)果表明，氫溴酸催化法是最適宜的制備路線，可得到收率高、純度好的產(chǎn)物。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 儀器與試劑
X?6熔點(diǎn)儀(北京泰克，溫度未校正)， RE52CS磁力攪拌電熱套(上海亞榮)，WS70?1紅外干燥器(上海浦東榮豐科學(xué)儀器有限公司)。實(shí)驗(yàn)用三氯化鋁、濃硫酸、氫溴酸及反應(yīng)溶劑均為分析純。原料大黃素甲醚是實(shí)驗(yàn)室自制，經(jīng)過熔點(diǎn)和對(duì)照品鑒定。大黃素甲醚和大黃素對(duì)照品均購于中國藥品生物制品檢定所,批號(hào)：110756-200110。
1.2 實(shí)驗(yàn)方法
合成路線如下：
大黃素甲醚 大黃素
方法一：取大黃素甲醚粉末0.2 g(7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中,加入吡啶5 mL，溶解攪拌，升溫至60 ℃,將三氯化鋁0.6 g(4.49×10-3 mol)分成4份先后加入，攪拌，控制溫度在70 ℃。TCL監(jiān)控，反應(yīng)10 h后，用鹽酸中和pH值至3。抽濾，干燥得到黃色固體。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結(jié)晶，得到淺黃色針晶0.18 g，收率為94.67%。
方法二：取大黃素甲醚0.2 g (7.042×10-4 mol)于圓底燒瓶中，加入硫酸2 mL，加熱，控溫40 ℃反應(yīng)20 min，加水稀釋，調(diào)pH值為3，濾過，干燥得到黃色粉末。用石油醚?乙酸乙酯(體積比1∶1)重結(jié)晶，得到淺黃色針晶0.16 g，收率為84.17%。
方法三：取大黃素甲醚0.6 g ( 2.22×10-3 mol)于圓底燒瓶中，加入冰醋酸10 mL，攪拌，升溫到70 ℃，加熱20 min，然后加入氫溴酸6 mL，升高溫度到110 ℃，攪拌回流11 h。反應(yīng)完畢，降至室溫,將反應(yīng)液倒入冰水中，有黃色沉淀析出，抽濾，干燥。以氯仿溶解，用0.3%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))碳酸鈉溶液萃取3次，合并萃取液，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，抽濾得黃色固體。用乙酸乙酯?石油醚(體積比1∶1)重結(jié)晶，得橙色針狀結(jié)晶0.53 g，收率為88.42%。
2 結(jié)果
2.1 薄層鑒別
將反應(yīng)產(chǎn)物與大黃素、大黃素甲醚對(duì)照品進(jìn)行共薄層對(duì)照，薄層展開條件參照文獻(xiàn)[8]，結(jié)果濃硫酸法和三氯化鋁法并未得到預(yù)期產(chǎn)物，產(chǎn)物斑點(diǎn)和原料斑點(diǎn)相同，均為大黃素甲醚，而氫溴酸法則得到預(yù)期產(chǎn)物大黃素，見圖1。
2.2 波譜數(shù)據(jù)
EI?MS:m/z 270[M]+，271[M+H]+;1H?NMR(400 MHz,DMSO?d6):2.43(3H,s),2.46(3H,s),5.12(1H,d,J=6.8 Hz),6.96(1H,d,J=2.4 Hz),7.21(1H,s),7.20(1H,d),7.54(1H,s),11.93(1H,brs),12.12(1H,brs),光譜數(shù)據(jù)結(jié)果與文獻(xiàn)[9]對(duì)照一致，確定為大黃素。
3 討 論
3.1 濃硫酸催化的脫甲基能力選擇性低，低溫下可在短時(shí)間內(nèi)脫去甲氧基上的甲基且不影響蒽醌環(huán)，對(duì)該反應(yīng)的時(shí)間、溫度、原料配比3個(gè)因素進(jìn)行考察，TCL監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過程中大黃素甲醚原料斑點(diǎn)未變小或消失。三氯化鋁是常用的Leuis 酸脫甲基試劑，本文同樣考察了以上3個(gè)因素，也沒有生成預(yù)期的大黃素。采用氫鹵酸脫甲基法，在任何時(shí)間、配比下進(jìn)行TCL監(jiān)測(cè)，原料斑點(diǎn)均不同程度的淡化或消失，因此，對(duì)該反應(yīng)條件及時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化，最終確定了該反應(yīng)的反應(yīng)條件。
3.2 采用硫酸和氯化鋁脫甲基的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不理想，可能有以下幾點(diǎn)原因：①從原料結(jié)構(gòu)考慮，甲氧基位于蒽醌環(huán)β位上，該位置脫去甲基的條件苛刻;②從反應(yīng)試劑考慮，濃硫酸的高選擇性應(yīng)是理想方案，但蒽醌母環(huán)在高溫下會(huì)被硫酸裂解，以致實(shí)驗(yàn)升溫至70 ℃時(shí)，TCL監(jiān)控仍未有預(yù)期產(chǎn)物產(chǎn)生，但原料已消耗完;三氯化鋁選擇性也很高，但催化能力較低，原料配比達(dá)1∶1時(shí)也未見原料斑點(diǎn)變淺或消失。相比之下，氫溴酸的反應(yīng)雖然反應(yīng)時(shí)間稍長，但較其他方法操作簡單、反應(yīng)完全，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的路線。
【參考文獻(xiàn)】
[1]張駿,翁福海,李會(huì)強(qiáng).大黃素對(duì)大鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF?α、IL?1、IL?6及細(xì)胞[Ca2+]i的影響[J].中草藥,2001,32(8):718.
[2]義平，張勝春，楊廣德.何首烏中大黃素的提取方法研究[J].中成藥,2004,6(4):271.
[3]李紹順.天然產(chǎn)物全合成[M].3版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：21.
[4]袁海龍，張純,李仙逸.超臨界流體萃取?HPLC法測(cè)定何首烏中大黃酸、大黃素、大黃素甲醚的含量[J].中草藥,1999,20(4):258.
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